- först med nyheter om medicin


”Än så länge har vi inga resultat, men vår kliniska blick säger oss att leverperfusion verkar fungera med goda responser, men mer oklart om det leder till förlängd överlevnad,” säger Roger Olofsson Bagge.

Kombinerade studier hoppas ge förlängd överlevnad vid uvealt melanom

Varje år drabbas cirka 80 svenskar av uvealt melanom. Hälften av patienterna utvecklar metastaser, där majoriteten har levermetastaser. Hittills har ingen behandling funnits att tillgå.

Nu hoppas forskare vid Sahlgrenska akademin och Sahlgrenska Universitetssjukhuset att en kombinationsbehandling med leverperfusion och immunterapi ska förlänga överlevnaden. Ett samarbete mellan olika forskargrupper har gett nya insikter om genetiken bakom uvealt melanom och en ökad förståelse för vilka behandlingar som skulle kunna förbättra prognosen.

I december avslutas SCANDIUM-studien, där hälften av patienterna med levermetastaser av uvealt melanom behandlas med isolerad hepatisk perfusion, IHP, också kallad leverperfusion, medan den andra hälften får bästa alternativa behandling, oftast immunterapi eller kemoterapi. I samband med behandlingen har biopsier av metastaserna tagits och dess genom och RNA har analyserats. Man har också odlat fram både cancerceller och immunceller från tumörerna och använt dessa i en musmodell, så kallade PDX-möss, vilket innebär att mössen blir bärare av både mänskliga tumörer och delar av immunförsvaret.

Leverperfusion innebär att levern kopplas till en hjärt-lungmaskin och sköljs med höga doser av cellgiftet melfalan.

I SCANDIUM-studien, som startade 2013, har hittills 88 av 90 planerade patienter från Sverige, Danmark och Norge med uvealt melanom med metastaser i levern inkluderats. Patienterna har randomiserats till antingen leverperfusion eller bästa alternativa behandling. Förutom att studera överlevnad undersöker man också tumörrespons, tid till lokal progress i levern samt livskvalitet.

I mars 2021 kommer forskarna att ha de första resultaten av studien klara, men svar på den primära frågeställningen om förlängd överlevnad kommer först 2023.

Verkar fungera

”Än så länge har vi inga resultat, men vår kliniska blick säger oss att leverperfusion verkar fungera med goda responser, men mer oklart om det leder till förlängd överlevnad,” säger Roger Olofsson Bagge, kirurg på Sahlgrenska Universitetssjukhuset, docent vid Sahlgrenska akademin samt forskningsledare för SCANDIUM-studien.

I en tidigare retrospektiv fas II-studie av patienter med levermetastaser från uvealt melanom visade 23 av 34 patienter partiell respons och 4 patienter uppnådde komplett respons.

”Om vi, när data blir tillgängliga kan bekräfta resultaten från fas II-studien, kan detta bli första linjens behandling vid levermetastaserad uvealt melanom,” säger Roger Olofsson Bagge.

Han påpekar dock att det är en stor operation förenad med risk för allvarliga kirurgiska biverkningar, där en patient i studien avlidit av behandlingen, men att man måste komma ihåg att det idag inte finns någon annan fungerande behandling.

”När SCANDIUM-studien avslutas vid årsskiftet startar SCANDIUM-2 studien. Vi har tidigare visat att perfusionsbehandling ger upphov till en immunologisk aktivering, och i SCANDIUM-2 studien kommer vi att undersöka om PD1-hämmaren nivolumab och CTLA-4 hämmaren ipilimumab kombinerat med leverperfusion kan ge ytterligare synergieffekter. Det är en hypotes vi har och som förhoppningsvis kommer att komma patienterna till godo,” säger Roger Olofsson Bagge.

Kartlagt genetik

I SCANDIUM-studien har flera forskargrupper med olika kompetenser varit involverade liksom onkologklinikerna vid Universitetssjukhusen i Sverige, Svenska melanomstudiegruppen (SMSG) och S:t Eriks ögonsjukhus.

En grupp under ledning av Jonas Nilsson, professor i experimentell cancerkirurgi vid Sahlgrenska akademin, har undersökt och kartlagt generna hos metastaser från uvealt melanom. Det gjordes genom att biopsier från levermetastasen togs vid ingreppet och Jonas Nilsson och hans kollegor analyserade cellernas genom och RNA.

Styr utvecklingen av metastaser

I april i år publicerade forskarna en studie i Nature Communications https://www.nature.com/articles/s41467-020-15606-0 om hur genuttrycket styr utvecklingen av metastaser av uvealt melanom. Studien visar att 90 procent av metastaserna har förändringar i genen BAP1. Ett par metastaser saknade också CDKN2A som är en känd riskfaktor vid hudmelanom.

För att undersöka vilken funktion BAP1-genen spelar lät forskarlaget, med hjälp av patienternas biopsier, tumörcellerna växa i en PDX-mus. Därefter använde de ett virus för att föra in en korrekt form av BAP1 i vissa av musens tumörceller Detta ledde till att cellen återfick BAP1-proteinet. När forskarna jämförde genuttrycket i de celler som saknade BAP1 med de som fått tillbaka det, upptäckte de att en stor del av den gensignatur som man redan tidigare sett har betydelse för prognosen vid uvealt melanom, verkar styras av BAP1.

Studien som presenteras i Nature Communication visar också att T-cellerna spelar en roll. Olika patienters tumörer hade olika uppsättningar av T-celler. Tumörerna hade andra genuttryck än de man brukar se i hudmelanom, vilket skulle kunna vara en av förklaringarna till varför immunterapi inte fungerar på uvealt melanom.

Samarbete leder till ökad kunskap

Roger Olofsson Bagge säger att samarbetet mellan olika kompetenser och kombinationen av olika studier har varit mycket fruktsamt och lett till ytterligare kunskap om uvealt melanom, som i sin tur resulterat i ytterligare nya studier. Ett exempel är att de biopsier som analyserats i SCANDIUM-studien lett till fynd som gett upphov till en annan svensk studie, PEMDAC-studien. Just nu analyseras

resultaten under ledning av den ansvarige prövaren Lars Ny, onkolog vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset och docent vid Sahlgrenska akademin.

PEMDAC-studien inleddes 2018 och inkluderar 29 patienter med uvealt melanom. I studien har patienterna fått en kombination av PD1-hämmaren pembrolizumab och HDAC-hämmaren entinostat.

”Hypotesen var att HDAC-hämmaren bland annat skulle kunna återställa förekomsten av tumörens transplantationsantigen HLA, vilket skulle förstärka effekten av PD1-hämmaren. Nu hoppas vi att PD1 samt CTLA4 i kombination med leverperfusion ska ge en synergieffekt,” säger Roger Olofsson Bagge.

Chefredaktör och ansvarig utgivare:

Kristian Lund
kristian@onkologisktidskrift.se

Chefredaktör:

Nina Vedel-Petersen
nina@onkologisktidskrift.se

Kommersiell chef

Benjamin Müller
benjamin@onkologisktidskrift.se

Kontakt och information

Annonser

Personuppgiftspolicy

Kontaktinfo

Prenumerera
birgitte@onkologisktidskrift.se

Skicka e-post till redaktionen

Skicka e-post till Nytt om namn