- först med nyheter om medicin


Nordisk metod skräddarsyr AML-behandling till patienten

Extrahera celler från AML-patienters benmärg eller blod och fördela det i brunnarna på flerbrunnsplattor. Utvärdera ett eller flera läkemedel i varje brunn. Det här är en metod som kan öka kunskapen om AML och skräddarsy behandlingen till varje enskild patient.

Inför Onkologisk Tidskrifts nordiska möte för AML-specialister berättar här professor Krister Wennerberg om, när han 2013 som chef för ett finskt laboratorium, började använda metoden ”ex vivo-profilering av cellprover från AML-patienter”. Syftet var att utveckla, vad han själv kallar, en ”individuell systemmedicin” som kan ligga till grund för skräddarsydda behandlingar.

Mötet kommer att hållas virtuellt den 27 oktober. Du kan registrera dig här.

I decennier har cytotoxisk kemoterapi varit den enda behandlingen av AML. Men under de senaste 3–4 åren har ett stort antal nya behandlingar tillkommit. Detta har lett till att hematologer idag ofta befinner sig i den svåra situationen att i förväg ta ställning till vilken behandling som är bäst för den enskilda patienten. I valet av behandling finns det inte mycket att hämta från resultaten av randomiserade och placebokontrollerade studier som mätt effekten hos stora patientgrupper av enskilda läkemedel eller kombinationsbehandlingar. Däremot kan det redan finnas en pålitlig metod för att skräddarsy behandlingen till den enskilda patienten. Metoden kallas "ex vivo-profilering av cellprover för AML-patienter" och går ut på att kartlägga på vilket sätt sjuka celler från en AML-patients benmärg eller blod reagerar på de läkemedel som finns på marknaden.

Förutom att hjälpa hematologer snabbt och effektivt att finna den bästa behandlingen för varje enskild patient, kan metoden också användas till att belysa de biologiska processer som driver sjukdomen. Det säger Krister Wennerberg, professor vid forsknings- och innovationsenheten BRIC vid Köpenhamns universitet, som 2013 fick idén till metoden vid Institute for Molecular Medicine i Finland. Ett arbete som kort därefter publicerades i tidskriften Cancer Discovery.

Till Onkologisk Tidskrifts kommande nordiska möte ”Clinical update meeting focusing on the newest knowledge on treating AML” den 27 oktober kommer Krister Wennerberg berätta hur han fick idén till metoden och hur han, tillsammans med ett stort team av forskare, validerade metodenH.an kommer också att ge oss en inblick i hur metoden har ändrat förståelsen av AML:s sjukdomsbiologi, samt hur den har påverkat utredning och behandling.

På mötet kommer Krister presentera en översikt över de olika screeningmetoderna och beskriva vad resultaten kan användas till: identifiera den bästa behandlingen för den enskilde AML-patienten, få molekylär och fenotypisk förståelse för de olika typerna av AML, samt identifiera behandlingar som överkommer patienternas resistens mot tidigare behandlingar.

”För kliniker är det en enorm skillnad att gå från att bara kunna erbjuda en behandling till att ha flera olika att välja mellan. Och nu när valet finns, kan man använda ex vivo-metoder för att hitta den eller de behandlingarna, bland hundratals befintliga läkemedel, men också bland nya lovande kemiska substanser som branschen hoppas kan utvecklas till nya skräddasydda läkemedel för den enskilda patienten,” säger Krister Wennerberg.

”Detta är dock svårt att testa i kliniska prövningar eftersom det kräver randomisering av patienter. I praktiken är det heller inte möjligt att prova flera olika läkemedel på en och samma patient. Man kan bara testa ett läkemedel åt gången och evaluera på stora patientgrupper vilket av läkemedlen som generellt fungerar bäst. Men det säger nödvändigtvis inte något om vilket av läkemedlen som egentligen var bäst för den enskilda patienten. Här ger läkemedelsscreening via ex vivo-metoden hematologer en möjlighet att hitta det mest optimala behandlingsspåret för den enskilda patienten,” säger han.

Ett nytt forskningsområde växte fram

Krister Wenneberg understryker att han inte var ensam om att utveckla metoden. Detta gjordes i nära samarbete med bland andra Kimmo Porkka, professor och chef för hematologiavdelningen vid Helsingfors universitetssjukhus, och Mika Kontro, som förutom att vara konsult på samma sjukhus också är medlem i Nordic AML-gruppens styrelse.

Inte desto mindre var det Wennerberg som först kom på idén under sitt arbete med drug discovery high-throughput screening, som går ut på att hitta nya läkemedelskandidater genom att testa hur specifika molekyler påverkar vissa celltyper. Tillsammans med sina kollegor använde han flerbrunnsplattor till att testa tusentals kemiska kandidater med potential att utgöra den aktiva substansen i nya läkemedel. Han fick idén när han blev ledare för ett program med att utveckla nya behandlingar mot leukemi som gick ut på att sekvensera cellproverna från klinikens patienter och kartlägga cellernas respons på de läkemedel som då fanns på marknaden.

"Vi började fundera på hur vi å ena sidan kunde prova olika typer av läkemedel på de enskilda patienterna och samtidigt få kunskap att bättre förstå de biologiska processerna bakom de olika cancertyperna", säger Krister Wennerberg. Då flera andra finska forskargrupper också hade uppmärksammat möjligheten, kunde Krister etablera ett helt nytt forskningsfält, som han - genom sin speciella tekniska insikt i high-throughput screening - kom att bli ledare för.

Där Wennerberg tidigare hade jagat byggstenarna för nya läkemedel i form av nya aktiva molekyler började han istället att kartlägga responsen hos extraherade cancerceller på befintliga cancerläkemedel och översätta resultaten för användning i kliniken.

”I början använde vi enbart celler från leukemipatienter med återfall och som inte hade något behandlingsalternativ. För dem återstod experimentell behandling eller hospice. Här kunde vi erbjuda patienterna att undersöka om det fanns kandidater bland befintliga läkemedlen som hade en väsentlig effekt på deras sjuka celler och som kliniken på så sätt framgångsrikt kunde behandla dem med,” säger Wennerberg.

Han beskriver hur han och hans kollegor utförde tester i laboratoriet och därefter överlämnade resultaten till professor Kimmo Porkka på kliniken. Denna strategi visade sig snabbt vara "mycket bra".

Detta resulterade i nya studier för att utröna vilken cellrespons som kunde förutsäga behandlingsrespons, och vilka biomarkörer som kunde identifiera de patienter som kunde ha nytta av respektive behandlingsspår.

Cancern drivs av de celler som minst liknar de friska cellerna

Sökandet efter den optimala behandlingen görs inte enbart genom att identifiera de läkemedel som har effekt på de extraherade benmärgscellerna i brunnarna. Utan det är också nödvändigt att undersöka vilka specifika celler dessa läkemedel verkar på. Det är inte en lätt uppgift då varje patient har många olika typer av AML-celler som i större eller mindre grad skiljer sig från de friska cellerna.

Eftersom cancern drivs av de celler som minst liknar de friska cellerna, och därför har den lägsta differentieringen, är det också främst dessa celler som läkemedlen måste agera på med förhoppning att hålla sjukdomen i schack eller göra patienten frisk. Tillsammans med sina kollegor lade därför Krister Wennerberg mycket energi på att kartlägga vilka celltyper som fanns i de respektive brunnarna och på att beskriva vad som kännetecknade de minst differentierade cellerna. Detta gjordes med hjälp av cytometri, som är en metod för att karakterisera celler utifrån ytmarkörer, storlek, cykelfas och DNA-innehåll.

Enligt Wennerberg är det möjligt att identifiera delpopulationerna i patientgruppen genom att titta på de olika markörerna, vilket visar vägen till de cancerstamceller som kan orsaka ett återfall av sjukdomen.

”De vita blodkropparna kan utvecklas till odifferentierade celler. Men denna process kan vändas genom att behandla cellerna med läkemedel som får dem att differentieras till normala celler, detta kan också ses med flowcytometri. Det finns läkemedel som inte dödar AML-cellerna utan får dem till att differentiera till monocyter eller granulocyter, så att de blir ofarliga celler, ” säger Krister Wennerberg. Han betonar att denna del av hans arbete mest av allt har karaktären av grundforskning för att försöka hitta anledningen till att cellerna differentieras.

"Även om den kunskapen kommer från grundforskning kan den snabbt bana väg för nästa generations läkemedel för patienter med AML", säger Wennerberg.

Läkemedelsscreening med ex vivo är inte längre något som bara sker på experimentell basis i laboratoriet. De senaste åren har metoden även använts i kliniken – det gäller t.ex. studien VenEx, som leds av hematologen Mika Kontro. Vid Onkologisk Tidskrifts AML-möte kommer Kontro att presentera data från VenEx-studien.

”VenEx är ett exempel på en studie där man i en ex vivo-setting undersöker vilka AML-patienter som reagerar på venetoclax. Resultaten tyder på att det är möjligt att använda metoden för att ta reda på vilka patienter som uppnår en behandlingseffekt,” säger Krister Wennerberg.

Han understryker dock att en effekt ex vivo inte alltid innebär en klinisk effekt.

”Det varierar från läkemedel till läkemedel. Utmaningen är därför fortfarande att ta reda på hur vi utifrån ett svar i ex vivo-miljö kan bli bättre på att avgöra om ett läkemedel faktiskt kan användas som behandling i kliniken. Detta arbete handlar i stort om att ta reda på vad som faktiskt händer biologiskt. Får läkemedlen stamcellerna till att producera normala celler eller är det snarare så att läkemedlen dödar de lägst differentierade cellerna som driver cancern? Utmaningen är fortfarande att få mer detaljerad kunskap om vad som händer biologiskt när vi testar läkemedel ex vivo,” säger han.

Konsten att begränsa sig själv

Ex vivo-läkemedelsscreening är efter allt att döma inte bara ägnad till att föreslå den mest optimala monoterapin. Metoden kan också användas till att hitta den mest effektiva kombinationsbehandlingen. Detta är åtminstone en potentiell möjlighet som Wennerberg anser vara värd att sträva efter.

”Teoretiskt sett bör man kunna testa kombinationsbehandlingar ex vivo, eftersom de många brunnarna gör det möjligt att jämföra effekten hos samma patient genom att kombinera läkemedel på tvärs. En sådan studie är inte möjlig i en kliniskt randomiserad studie, eftersom det är omöjligt att prova olika kombinationer av behandlingar på samma patient. Men det går att genomföra med en flerbrunnsplatta med hundratals brunnar, även om det även här finns gränser för hur många kombinationer som kan testas samtidigt.”

Här arbetar forskarna med att hitta metoder för att kringgå begränsningarna genom att t.ex. endast pröva de kombinationer som de i förväg tror fungerar.

”En kortare väg till de mest intressanta kombinationerna skulle till exempel vara att titta på vilka undergrupper av celler som respektive läkemedel verkar på och vilken kombinationseffekt man därmed kan förvänta sig att uppnå – alltså vilka läkemedelskombinationer som potentiellt sett kan döda cancern eller normalisera cellerna,” säger Wennerberg.

Hittills har hematologer varit tvungna att testa olika kombinationer i kliniken. "Eftersom sådana studier inte är utan risk måste patienterna informeras i förväg om farorna och följa behandlingarna noga, så att möjligheten finns att stoppa behandlingen om kombinationen visar sig vara giftig eller orsakar allvarliga biverkningar," säger han.

En av de stora frågorna vid ex vivo-metoden är att den endast ger en ögonblicksbild om patienten kan dra nytta av en specifik medicinsk behandling, den säger inget om huruvida effekten kvarstår över tid. Enligt Krister Wennerberg är denna extrapolering en av de stora utmaningarna, ett problem som också ses inom genetisk precisionsmedicin. På kliniken har man sett flera exempel på att patienter utvecklat behandlingsresistens över tid. Metoden har också sina begränsningar när det gäller att fastlägga vilka kombinationer av läkemedel som är skadliga för den enskilda patienten.

”En av utmaningarna är att ta reda på vilka kombinationer som generellt är toxiska och vilka som kan vara det för den enskilda patienten. Det krävs nämligen att man först undersöker om behandlingarna är giftiga för cancercellerna, och därefter om de kan tolereras av de friska celltyperna, och i så fall, vad är den högsta möjliga koncentrationen innan behandlingen blir för riskfylld för patienten? Just den delen kan inte testas med ex vivo-metoden. Här måste man göra traditionella kliniska säkerhetsstudier. ”säger han.

Trots utmaningarna och begränsningarna med ex vivo-profilering av AML-celler tvivlar Krister Wennerberg inte på att metoden kommer att bli ett viktigt verktyg i hematologernas vidare arbete med att kartlägga sjukdomsbiologin och förbättra behandlingen mot den dödliga sjukdomen.

”Jag tror och hoppas att metoden kommer att få en central plats. För detta är precis vad precisionsmedicin handlar om, nämligen att identifiera nya behandlingar som antingen är effektiva för enskilda patienter eller för specifika grupper av patienter. Under de senaste decennierna har vi mest använt genetik och specifika mutationer, där vi med vissa läkemedel har kunnat behandla mutationerna, vilket delvis fungerar. Men jag tror att man så småningom kan kombinera ex vivo-metoden med genetiska analyser för att uppnå effektivare behandlingar för ett större antal patienter,” avslutar Wennerberg.

Chefredaktör och ansvarig utgivare:

Kristian Lund
kristian@onkologisktidskrift.se

Chefredaktör:

Nina Vedel-Petersen
nina@onkologisktidskrift.se

Kommersiell chef

Benjamin Müller
benjamin@onkologisktidskrift.se

Kontakt och information

Annonser

Personuppgiftspolicy

Cookiepolicy

Kontaktinfo

Prenumerera
birgitte@onkologisktidskrift.se

Skicka e-post till redaktionen

Skicka e-post till Nytt om namn