- först med nyheter om medicin


– SAMHD1 bryter ner ara-CTP, den aktiva metaboliten av cytarabin. Att hämma SAMHD1’s effekter på cytarabin är därför en lovande strategi för att förbättra AML-behandlingen, säger Martin Jädersten, hematolog på Karolinska Universitetssjukhuset i Huddinge som tillsammans med barnläkare Nikolas Herold på barnonkologen vid Astrid Lindgrens barnsjukhus är några av forskarna bakom studien. Foto: Josefine Franking/Karolinska Universitetssjukhuset

Existerande läkemedel får ny funktion: Hydroxyurea visar potential mot AML

Det går att behandla akut myelotisk leukemi (AML) effektivare genom tillägg av hydroxyurea, visar en nyligen publicerad studie från Karolinska Universitetssjukhuset. Forskarna har hopp om att hydroxyurea kan bli del av standardbehandlingen mot AML redan under de närmaste åren.

Cytarabin är ett av de viktigaste läkemedlen vid AML. I leukemicellen har proteinet SAMHD1 visat sig vara en resistensfaktor, och patienter med höga halter av SAMHD1 svarar därför sämre på behandlingen och har större risk för återfall. Då forskarna 2017 upptäckte sambandet mellan SAMHD1 och behandlingssvikt vid AML började man undersöka metoder att hämma enzymets effekter.

– SAMHD1 bryter ner ara-CTP, den aktiva metaboliten av cytarabin. Att hämma SAMHD1’s effekter på cytarabin är därför en lovande strategi för att förbättra AML-behandlingen, säger Martin Jädersten, hematolog på Karolinska Universitetssjukhuset i Huddinge som tillsammans med barnläkare Nikolas Herold på barnonkologen vid Astrid Lindgrens barnsjukhus är några av forskarna bakom studien.

Resultaten är lovande

Ursprungligen testades fler än 33 000 olika substanser och tre ribonukleotidreduktashämmare hittades; hydroxyurea, gemcitabin och triapin. Hydroxyurea, som redan tidigare använts som dämpande behandling vid leukemi men inte i kombination med cytarabin, gav tydligast effekt.

– I en studie från 2020 upptäckte vi att hydroxyurea fungerar som en SAMHD1-hämmare. I cell- och djurförsök potentierade cytarabin-effekten upp till 100 gånger genom att öka nivåerna av ara-CTP inuti leukemicellerna. Tillsammans med den svenska AML-gruppen startade vi därför en klinisk studie för att utvärdera effekten av tillägg av hydroxyurea till standardbehandling av patienter med nydiagnostiserad AML; Hydroxyurea-Enhanced Ara-C Treatment in AML (HEAT-AML), säger Martin Jädersten.

Nio patienter har deltagit i fas 1-delen, och resultaten är lovande. Samtliga patienter har svarat mycket bra på behandlingen och tillägget av hydroxyurea har tolererats väl. Forskarna har kunnat visa att kombinationen gav en högre koncentration av cytarabin inuti leukemicellerna och att leukemicellerna dödades mer effektivt.

 

Kraftfull effekt

Behandlingen förefaller inte vara inte mer toxisk jämfört med standardbehandlingen och inga oväntade biverkningar har observerats. Dessutom var effekten mycket god, alla patienter uppnådde komplett remission. En patient fick återfall under uppföljningstiden, men svarade då bra på en annan behandlingskombination. Sex kunde under uppföljningstiden genomgå en stamcellstransplantation i botande syfte.

– Ännu viktigare var behandlingsdjupet. Den leukemiska bördan kunde tryckas ned under 0,1 procent, vilket är gränsen för negativ ”measurable residual disease” (MRD). Genom parallella labbstudier på leukemiceller från patienterna kunde vi visa att tillägg av hydroxyurea ökade nivån av ara-CTP intracellulärt och ledde till en effektivare avdödning av leukemicellerna, säger Martin Jädersten.

Tack vare att redan existerande och väl beprövade läkemedel återanvänds, numera som målinriktad SAMHD1-hämmare, så har det bara tagit fem år från upptäckt till publicerad studie. Kostnaden för tilläggsbehandling med hydroxyurea blir också mycket låg.

– Tilläggskostnaden per patient är ett par hundra kronor, att jämföra med senaste läkemedlet vid AML som kostar 180 000/månad.

Andra kombinationer studeras

Studien är translationell och har skett i samarbete mellan Tema Barn och Tema Cancer vid Karolinska Universitetssjukhuset samt flera enheter vid Karolinska Institutet, inklusive Science for Life Laboratory.

– Det behövs bryggor mellan laboratorier och kliniker. Annars blir det ett väldigt stort gap, det är så olika verkligheter, säger Martin Jädersten.

Även andra kombinationer med existerande läkemedel som kan vara viktiga studeras men är ännu inte publicerade.

– Traditionella cancerläkemedel har olika verkningsmekanismer och kan samverka med varandra. Tyvärr finns flera sätt för cancercellen att vara resistent mot ett givet läkemedel, exempelvis genom enzymatisk inaktivering. Nu jobbar vi med hur vi kliniskt kan komma vidare genom att modifiera andra cytostatika-kombinationer och potentiera effekten genom tillägg av hydroxyurea. Nikolas Herold studerar också andra typer av blodcancer där en liknande strategi kan användas för att förstärka effekten av en redan etablerad kur, säger Martin Jädersten.

Studien har nu öppnat nationellt, och under fas 2 är målet att inkludera 69 patienter. Resultaten kommer sedan att jämföras noggrant med en konsekutiv retrospektiv kontrollkohort där även nivån av SAMHD1 kommer att mätas för att kunna korrelera mot utfallet.

Studien har publicerats i Journal of Internal Medicine.

Chefredaktör och ansvarig utgivare:

Kristian Lund
kristian@onkologisktidskrift.se

Chefredaktör:

Nina Vedel-Petersen
nina@onkologisktidskrift.se

Kommersiell chef

Benjamin Müller
benjamin@onkologisktidskrift.se

Kontakt och information

Annonser

Personuppgiftspolicy

Cookiepolicy

Kontaktinfo

Prenumerera
birgitte@onkologisktidskrift.se

Skicka e-post till redaktionen

Skicka e-post till Nytt om namn