Trippelbehandlingar kommer att bli en viktig komponent i behandlingen av unfit AML i framtiden

Venclyxto (venetoclax) plus azacitidin växer fram som en ny grund för behandlingen av äldre/"unfit"-patienter med akut myeloid leukemi (AML). Det är dock inte alla som svarar eller får långvarig effekt av behandlingen.

Koden för att säkerställa bättre behandling för dessa patienter kan knäckas genom att lägga till ett extra ämne till behandlingen.

Behandling med venetoclax plus azacitidin har gjort en mycket betydande skillnad för de 20-30 procent av patienterna med AML som inte är lämpliga för konventionell kemoterapi. Studien som ligger till grund för det amerikanska och europeiska godkännandet av behandlingen ( DiNardo et al., 2020 N. Engl. J. Med. ) visar att patienter uppnår en medianöverlevnad (OS) på drygt fem månader jämfört med enbart azacitidin (14,7 månader mot 9,6 månader).

Alla äldre/unfit-patienter svarar dock inte på samma sätt och alla uppnår inte heller långsiktig respons på venetoclax plus azacitidin. Det gäller till exempel patienter med TP53-mutation. Ungefär hälften av patienterna med TP53-mutation svarar inte på venetoclax plus azacitidin, och de patienter som svarar har ett OS på endast sex månader. Det är en utmaning som vi är väldigt fokuserade på att hantera och hitta lösningar på, säger Mika Kontro, hematolog och konsult vid Helsingfors universitetssjukhus.

- Antalet TP53-mutationer ökar med åldern och eftersom våra patienter vanligtvis diagnostiseras i en ganska hög ålder är de TP53-muterade patienterna många och utgör en stor utmaning för oss på kliniken. Hittills har vi inte haft mycket tur med att hitta effektiva behandlingar för dem, men jag tror att de nya trippelbehandlingarna som är under kliniska prövningar kommer att göra en enorm skillnad för de TP53-muterade patienterna – och för många andra AML-patienter som inte svarar eller som snabbt förlorar respons på venetoclax plus azacitidin.

Mika Kontro deltog som föredragshållare vid det nyligen genomförda nordiska AML-webinariet, som hölls av Nordiska AML-gruppen i Onkologisk Tidsskrifts regi den 9 november. Mötet fokuserede just på nya behandlingsalternativ för äldre/"unfit"-patienter med AML i de nordiska länderna. Mika Kontro höll mötets första föredrag med titeln Treatment of the unfit AML patient in Finland.

Tillägg av ett tredje ämne

Det forskas flitigt kring utvecklingen av nya trippelbehandlingar och flera av dem är under klinisk prövning. Trippelbehandlingarna består vanligtvis av venetoclax, azacitidin och ett tredje ämne, t.ex. ett immunterapeutiskt ämne eller antikropp. Mika Kontro är själv involverad i en företagsinitierad studie som undersöker effekten och säkerheten av att tillsätta ett nytt ämne som verkar genom att aktivera makrofagerna till behandlingen med venetoclax plus azacitidin. Personligen tror han att trippelkonceptet kommer att få en avgörande roll i den framtida behandlingen av äldre/"unfit" AML-patienter.

- Trippelbehandlingarna kommer på många sätt att forma framtiden för den här patientgruppen, säger han. 

Mika Kontro har varit ledare för den så kallade VenEx-studien som initierats av den finska AML-gruppen. Syftet med studien var att undersöka den optimala doseringen av venetoclax hos äldre/unfit-patienter samt att förstå vilka mekanismer som spelar in hos patienter med primär resistens eller patienter som snabbt utvecklar resistens mot behandlingen.

- Vi förstår inte helt mekanismerna, men vi vet att det finns bestämda mutationer som är korrelerade till bristande eller kortvarig respons, t.ex. TP53-mutation och troligen även RAS-mutationer. Genom att tillsätta ett nytt ämne till venetoclax och azacitidin kan vi förhoppningsvis förhindra resistensutveckling – eller åtminstone skjuta upp tiden för återfall. De flesta ämnen som testats utöver venetoclax och azacitidin är lågtoxiska, så de kan även tålas av äldre och svaga patienter, säger Mika Kontro.

Enligt Mika Kontro finns det stora förväntningar på trippelbehandlingarna, men de är inte de enda intressanta nya ämnena som är under klinisk utveckling. Mika Kontro nämner MCL-1- och Bcl-XL-hämmare som exempel på andra lovande behandlingskoncept.

På väg att bli en kronisk sjukdom

Flera av de nya läkemedlen och kombinationsbehandlingarna i pipeline är intressanta och kommer att göra en betydande skillnad för äldre/"unfit" AML-patienter, men behandlingarna är, enligt Mika Kontro, troligen inte botande. Men det är inte heller det enda måttet på framgång, säger han.  

- Jag tror att vi med fördel kan kika på våra kollegor inom multipelt myelom-området. Multipelt myelom är sällan en sjukdom som kan botas, men inom området har man lyckats utveckla behandlingar som effektivt fördröjer tiden till remission. Och när en behandling misslyckas har man en annan redo, som kan ta över och ge patienterna extra levnadstid.

Mika Kontro tillägger:

- Min bedömning är att vi går åt samma håll inom AML-området; i riktning mot att göra sjukdomen till en kronisk åkomma. Och det är ett riktigt bra mål. Jag tror på det här tillvägagångssättet, där vi har ett antal bra behandlingar tillgängliga, som vi kontinuerligt kan ge till patienterna allteftersom sjukdomen framskrider.