Triangle-studien kan förändra klinisk praxis

ASH: Patienter med obehandlat, avancerat mantelcellslymfom (MCL) och som är yngre än 65 år får signifikant bättre återfallsfri- och total överlevnad med tillägg av Imbruvica (ibrutinib) i första linjen. Det visar resultat från Triangle-studien. Tillägget gör att patienterna eventuellt kan avstå från autolog stamcellstransplantation.

Triangle-studien från nätverket European Mantle Cell Lymphoma presenterades vid den amerikanska hematologikongressen ASH, som hölls den 10-13 (indsæt link). December i år. En av forskarna bakom studien är professor Mats Jerkeman vid Medicinsk onkologi på Lunds universitet.

– Studien var kanske konferensens största nyhet och något som kan förändra klinisk praxis för den här patientgruppen. Vi ser en tydlig progressionsfri överlevnad utan ökad toxicitet med ibrutinib, så nu finns möjlighet till mer effektiv behandling med färre biverkningar. Det är den största studie som gjorts för gruppen och från Sverige deltog 57 patienter, säger Mats Jerkeman.

Ibrutinib som tillägg

Nuvarande behandlingsstandard för yngre patienter med avancerad MCL är kemoterapi med högdos cytarabin, följt av autolog stamcellstransplantation (ASCT) och underhåll med antikroppen rituximab. Behandling av äldre patienter omfattas inte av högdosbehandling. Under de senaste tio åren har flera nya läkemedel tillkommit. En är BTK-hämmaren ibrutinib, som är godkänd för recidivbehandling för MCL i tredje linjen. Ibrutinib har visat lovande effekt vid återfall och tidigare obehandlade äldre MCL-patienter, och läkemedlet har även fungerar bra mot några av sjukdomens aggressiva undertyper.

2016 initierade europeiska MCL-nätverket den randomiserade, öppna och trearmade Triangle-studien för att utvärdera effekten av Ibrutinib vid standardbehandling.

– Vi startade studien för vi ville se om tillägg av BTK-hämmaren ibrutinib i standardbehandlingen kan förbättra utfallet av progressionsfri överlevnad för yngre patienter med mantelcellslymfom. En annan fråga vi ville ha besvarad var om det går att avvara autolog stamcellstransplantation genom tillägg av ibrutinib, säger Mats Jerkeman.

Standardbehandlingen högdos cytarabin och ASCT (arm A) jämfördes med alternerande kemoterapi plus ibrutinib följt av ASCT (arm A+I) och behandling med ibrutinib utan ASCT (arm I). Den tvååriga behandlingen bestod av tre cykler R-CHOP/R-DHAP (arm A), eller R-CHOP med tillsatt ibrutinib (arm A+I och arm I).

870 patienter från 13 europeiska länder och Israel med tidigare obehandlad stadium II-IV MCL i åldern ≤ 65 år randomiserades i de tre grupperna A, A+I och I. Medianåldern var 57 år och 76 procent av patienterna var män. 87 procent av patienterna hade stadium IV och 58 procent/27 procent/15 procent hade låg/mellanliggande/högrisk Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index.

Klart förbättrad progressionsfri överlevnad

Studiens primära effektmått var felfri överlevnad (FFS), och sekundära effektmått var övergripande svarsfrekvens (ORR), komplett remission (CR), total överlevnad (OS) och biverkningar av grad 3-5. ASCT planerades för de patienter som svarade i armarna A och A+I. Rituximab-underhåll kunde ges till alla patienter som svarade, oavsett studiegrupp. Medianuppföljningsperioden var 31 månader.

Av 272 patienter som kunde utvärderas i arm A var ORR- och CR-frekvensen 94 procent och 36 procent, jämfört med 98 procent och 45 procent av 559 patienter som kunde utvärderas i de kombinerade A+I/I-armarna. Data visar att tillägg med Ibrutinib var överlägset standardbehandlingen i arm A, både vad gäller treårigt FFS- och OS-frekvens:

Arm A) FFS = 72 procent, (p=0,0008, riskkvot 0,52), OS = 86 procent
Arm I) FFS = 86 procent (p=0,9979, riskkvot 1,77), OS = 92 procent
Arm A+I) FFS = 88 procent , OS = 91 procent

Statistisk övervakning för FFS-jämförelsen av A+I och I pågår fortfarande.

– Det är ett tydligt resultat med klart förbättrad progressionsfri överlevnad. Redan nu ses också en tendens till förbättrar total överlevnad men ser ännu ingen skillnad mellan dem som får huvudbehandling eller inte, det krävs längre behandling. Det här är en komplicerad studie, säger Mats Jerkeman.

Kan användas även för äldre

Tillägget av ibrutinib med eller utan ASCT visade stark effekt. Det fanns inga signifikanta skillnader i förekomsten av grad 3-5 biverkningar i arm A eller arm I vid tillägg med ibrutinib. Samma sak gällde i de två armar där patienterna fick konsoliderande högdosbehandling (A och A+I). Under perioden med underhållsbehandling observerades däremot flera grad 3-5 biverkningar i A+I-armen jämfört med A- och I-armarna (A+I/A/I): Neutropeni: 44 procent/17 procent/23 procent; leukopeni: fyra procent/två procent/två procent; febril neutropeni: sex procent/tre procent/tre procent; infektioner och angrepp: 25 procent/13 procent/19 procent; hjärtsjukdomar: tre procent/en procent/fyra procent.

Studien visar, att den nuvarande standardbehandlingen inte är överlägsen ibrutinib-behandling utan ASCT, och stöder användningen av ibrutinib i förstahandsbehandlingen av yngre MCL-patienter. Då de patienter som ges ibrutinib möjligen kan klara sig utan konsoliderande högdosbehandling utan att tappa effekt, öppnar det för möjligheten att även en äldre patientgrupp kan ha nytta av ibrutinib.

– Ja, utan högdosbehandling kan det innebära att det i princip kan användas även för äldre, det borde gå att göra upp till 75 år, säger Mats Jerkeman.

Mer uppföljning behövs för att klargöra rollen av ASCT.

Studien får inflytande

Vid MCL är ibrutinib idag godkänt som recidivbehandling och i tredje linjen. Detta kan nu komma att ändras.

– Diskussioner om ytterligare användning är påbörjad och tas snart upp med EMA. Troligen kan det börja användas i första linjen för mantelcellslymfom om kanske ett år. Det görs liknande studier även på andra håll men resultaten från Triangle-studien får inflytande då den gör att det går att applicera ibrutinib tidigare utan att behöva vänta in samma godkännandeprocess, säger Mats Jerkeman.

Drygt 100 personer i Sverige drabbas vart år av MCL. Sjukdomen är en av de tio vanligaste undergrupperna av lymfom. Män drabbas oftare än kvinnor. Hög ålder är en stark riskfaktor, och medialålder vid diagnos är cirka 70 år.