Trippelbehandling mot avancerad njurcancer är ett steg framåt men frågor finns

Patienter med tidigare obehandlad intermediär eller högrisk metastaserande njurcellscancer (mRCC) uppnår en signifikant bättre progressionsfri överlevnad när de behandlas med Cabometyx (cabozantinib) i kombination med nivolumab och ipilimumab.

Det menar forskarna bakom studien COSMIC-313, der presenterades vid Presidential Symposium III på European Cancer Congress, ESMO, 2022 (abstrakt #LBA8) och är den första fas 3-studien där en trippelbehandling bestående av två immunterapeutiska medel (nivolumab och ipilimumab) samt tyrosinkinashämmaren Cabometyx har jämförts med en behandling bestående av enbart nivolumab och ipilimumab.

 Att kombinera en tyrosinkinashämmaren med en immunterapi är inte någon ny tanke. Under det senaste året har inte mindre än fyra fas III-studier rapporterat data om kombinationsbehandling med en tyrosinkinashämmaren plus en immunterapi (CLEAR-studien, CheckMate 9ER-studien, KEYNOTE 426-studien och JAVELIN-010-studien).

– Studien är intressant och tycks förebygga tidig progression men det vi söker i nya behandlingar är att de ska kunna ge fler kompletta och långvariga remissioner och framför allt ökad överlevnad. Överlevnadsdata vid den presenterade analysen av studien är omogna. Toxiciteten är också ett problem, säger Ulrika Harmenberg, docent och överläkare på uronkologiska enheten på KS och medlem av den nationella vårdprogramgruppen för njurcancer.

Omogna resultat gör studien svårbedömd

 Enligt de resultat från COSMIC-313 som presenterades på ESMO uppfyllde behandlingen sitt primära effektmått , progressions fri överlevnad (PFS) i de första 550 randomiserade patienterna, HR 0,73; 95 % KI: 0,57–0,94; P=0,013). Median-PFS var inte uppnådd i trippelarmen, medan den var 11,3 månader i kontrollarmen.

 – Däremot kan jag inte se någon tydlig effekt bland dem som ingick i högriskgruppen. Det vi har än så länge är rätt omogna resultat och att studien därmed blir svårbedömd, säger Ulrika Harmenberg. 

 I COSMIC-313 randomiserades 855 patienter med klarcellig mRCC i gruppen med intermediär eller hög risk enligt IMDC till cabozantinib 40 mg dagligen eller matchande placebo tillsammans med Opdivo (nivolumab) och Yervoy (ipilimumab). Båda armarna fick nivolumab 3 mg/kg IV Q3W plus ipilimumab 1 mg/kg IV Q3W under fyra cykler följt av nivolumab 480 mg IV Q4W i upp till två år. Patienterna stratifierades efter region och prognosgrupp.

Studiens primära effektmått var PFS genom blindad oberoende radiologisk granskning per RECIST 1,1 i de första 550 randomiserade patienterna (PITT-populationen). Sekundära effektmått inkluderade total överlevnad (OS) i ITT-populationen, objektiv svarsfrekvens (ORR) och säkerhet.

Data visar att ORR (PITT-populationen) var 43 procent (95 % KI: 37,2e49,2) i trippelarmen jämfört med 36 procent (95 % KI: 30,1e41,8) i kontrollarmen. Mediansvarslängden hade inte nåtts i någon av armarna när studien avslutades. 

Risk för biverkningar

Biverkningar av grad 3 och 4 inträffade hos 73 procent av patienterna i trippelarmen jämfört med 41 procent i kontrollarmen. Tre patienter (en procent) i varje arm fick biverkningar av grad 5, vilket tyder på att de har avlidit.

Av dem som fick trippelbehandlingen behövde 12 procent avbryta alla ingående läkemedel i armen p.g.a. biverkningar vilket kan jämföras mot 5 procent för patienterna i kontrollarmen.

– Den ökade toxiciteten som trippelbehandlingen ger är ett bekymmer och om vi skulle börja använda den här kombinationen av läkemedel skulle vi ofta tvingas reducera doserna eller helt upphöra med behandlingen.

 Vi saknar idag prediktiva biomarkörer som kan hjälper oss hitta dem som svarar bäst på behandling och vilka som kommer att få så svåra biverkningar att vi bör välja andra behandlingsformer, men forskning pågår.

Problemet med alltmer komplexa behandlingar är dock inte något unikt för den kombination som har studerats i COSMIC-313, menar Ulrika Harmenberg.

 – Vi brottas med de här problemen redan idag och vi har lärt oss att hantera en lång rad biverkningar men ju fler läkemedel vi adderar desto svårare kommer det att bli att hitta rätt behandling till rätt patient.

 – I väntan på överlevnadsdata nöjer jag mig med att vara försiktigt positiv till studien.