Nyupptäckt svårbestämd sjukdom kopplad till både hematologi och reumatologi

Så sent som 2020 publicerades den allra första artikeln om sjukdomen VEXAS. Om sjukdomen ska klassas som hematologisk eller reumatisk är inte klarlagt ännu. Men det finns en stark koppling mellan VEXAS-syndrom och myelodysplastiskt syndrom (MDS), eftersom VEXAS kan vara ett förstadium till MDS.

VEXAS är ett nyupptäckt autoinflammatoriskt syndrom som orsakas av somatiska mutationer i X-kromosomens UBA1-gen.Tillståndet drabbar främst män över 50 år, varav de flesta insjuknar i 65-70-årsåldern. Sjukdomen kännetecknas av vuxendebuterande och terapirefraktär inflammation med reumatologiska manifestationer och hematologiska rubbningar. Cirka 50% av VEXAS-patienterna har en samtidig MDS-sjukdom, och en mindre del av patienterna har en M-komponent och ibland sjukdomen myelom.

Diagnos ställs genom gentest för UBA-1 och typiska symtom som feber, andfåddhet, hudsymtom, inflammationer i leder, brosk och/eller ögon.

Johanna Ungerstedt

- När patienterna söker vård kan de ha symtom på svår pneumoni som kräver IVA-inläggning. De kan också ha polykondrit, irit eller artrit. Det är också vanligt med venösa tromboser. En majoriet av patienterna har återkommande oklar feber och låga blodvärden. Även njurproblem kan uppträda, säger Johanna Ungerstedt, professor och överläkare i hematologi vid Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm.

De första artiklarna om VEXAS publicerades i NEJM 2020. Fram till dess fanns det inte mycket kunskap om sjukdomen.

Dödlig sjukdom

VEXASs-syndrom kan vara dödlig, och ibland kan allogen stamcellstransplantation med hematopoietiska celler vara ett alternativ. Många patienter svarar dock bra på prednisolon i medelhöga doser, men det är ofta svårt att sänka dosen utan symtomrecidiv. Även tocilizumab (IL-6 hämmare)  +/- steroider, JAK-hämmare och acacitidin används.

Den genetiska förändringen i UBA1 inträffar i en stamcell/ tidig prekursorcell någon gång under individens liv. Av anledningar som fortfarande inte är kartlagda får denna cell en överlevnadsfördel i stamcellsnichen och en klon av muterade celler bildas och kan växa till och bli domiant bland blodcellerna.

- I nuläget vet vi inte vad den bästa behandlingen är. Många får höga doser kortison i åratal. Det pågår kliniska studier runtom i världen även i Sverige där vi tror att azacitidin kan ge långvariga behandlingssvar. Förhoppningsvis kommer vi veta mer inom ett par år, säger Johanna Ungerstedt.

Nordisk studie

I Sverige pågår en dansk akademisk fas II multicenterstudie, där Johanna Ungerstedt vid Linköpings Universitet är nationell huvudprövare. Studien är en öppen, enarmad, interventionsstudie som utvärderar effekten och säkerheten av azacitidin hos patienter med VEXAS-syndrom. Det primära effektmåttet är att mäta svarsfrekvensen efter sex behandlingsomgångar med azacitidin. Svar definieras som en minst 50 procent minskning av UBA1-variantallelfrekvensen (VAF) efter att ha avslutat sex cykler av azacitidinbehandling. Sekundära effektmått är att mäta säkerhet, kliniskt svar i form av inflammatoriska symtom inklusive om man kunnat sänka prednisolondosen, samt förbättring av hälsorelaterad livskvalitet. Forskarna följer patienterna i flera år och studerar hur länge ett behandlingssvar varar efter att azacitidin-behandlingen avslutats. 

- Hittills har 11 av 30 patienter inkluderats. Patienterna får sex cykler av azacitidin, varefter vi kommer att göra en svarsutvärdering på benmärgsmaterial. Patienter som svarar på behandlingen kommer att få ytterligare fyra cykler och därefter observeras noggrant utan azacitidin-behandling tills kliniskt återfall, död eller studiens slutförande, vilket är fem år efter avslutad behandling, säger Johanna Ungerstedt.

Hon tillägger att patienter som inte svarar på behandlingen kommer att övergå till en observationsfas där behandlingsvalet görs av deras behandlande läkare. Patienterna kommer att följas upp var sjätte månad fram till deras död eller studiens slut, alltså, fem år efter avslutad behandling.

- Vår hypotes är att minst 40 procent av individerna med VEXAS kommer att uppleva en minst 50 procent minskning av UBA1-variantallelfrekvensen (VAF) efter att ha avslutat sex cykler av azacitidin-behandling. Det finns retrospektiva fallrapporter där azacitidin lett till att både symtom försvunnit samt att UBA-1mutationen inte ens är mätbar längre, närmare bestämt, en molekylär remission, vilket förstås är mycket spännande, säger Johanna Ungrestedt.