Nordisk studie för att säkerställa optimal användning av Venclyxto kombinationsbehandling i Norden

Bcl-2-hämmaren Venclyxto (venetoclax) vinner mark för behandling av akut myeloisk leukemi (AML). Den nordiska fas II-studien LD-VenEx kommer att undersöka hur behandlingen bäst kan användas. Dessutom kommer studien att bidra med kunskap om nya strategier för de 30 procent av patienterna som inte svarar på venetoclax.

LD-VenEx är den första kliniska prövningen som genomförs inom ramen för Nordic AML Group, som bildades i höstas. Den kommer att omfatta patienter med AML från 18 nordiska centra. I Danmark börjar patientinkludering sakta komma igång på Rigshospitalet. I Norge och Finland har studien godkänts och centren är redo att ta emot patienter, medan etiskt godkännande och slutliga juridiska frågor fortfarande är under utredning i Sverige.

"Vi hade hoppats kunna starta studien för nio månader sedan, men på grund av Covid-19-pandemin tog det hela åtta månader innan den etiska kommittén godkände studien. Men nu har vi börjat, och vi kommer förmodligen att få de svenska centren med på tåget direkt", säger Kim Theilgaard-Mönch, överläkare vid Rigshospitalets hematologiavdelning och Finsenlaboratoriet samt docent vid Biotech Research & Innovation Centre (BRIC) vid Köpenhamns universitet.

Kim Theilgaard-Mönch är ordförande för den kliniska studiegruppen i Nordic AML Group. Tillsammans med Anne Louise Tølbøll Sørensen är han huvudansvarig för LD VenEX-studien vid Rigshospitalets kliniska forskningsenhet, som samordnar studien i hela Norden.

Stort kliniskt behov av bättre behandling

Det primära målet med LD-VenEx är att undersöka hur låga doser av venetoclax i kombination med det hypometylerande medlet Vidaza (azacitidin) bäst kan användas för behandling av de AML-patienter som inte är kandidater för intensiv kemoterapi med kurativt mål. Detta är en patientgrupp för vilken det för närvarande saknas bra behandlingsalternativ, men där venetoclax har visat stor potential under de senaste åren.

"Det finns ett stort kliniskt behov av att förbättra behandlingen av äldre, sköra patienter, för vilka intensiv kemoterapi inte är lämplig. Det är nästan hälften av alla patienter som vi behandlar på kliniken. Dessutom är venetoclax ett relevant behandlingsalternativ för de patienter som inte svarar på intensiv kemoterapi eller som snabbt får återfall efter kurativ behandling. I dag har de inte många behandlingsalternativ - och de alternativ de har fungerar inte alltid lika bra", säger Kim Theilgaard-Mönch.

Förra året godkände Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) venetoclax i kombination med ett hypometylerande medel (azacitidin/decitabin) för patienter med nydiagnostiserad AML som inte är kandidater för intensiv kemoterapi. I Sverige ingår venetoclax i behandlingsalgoritmen sedan november 2021. I Danmark, Norge och Finland har behandlingen ännu inte tillämpats systematiskt.

Fler kandidater för transplantation

I LD-VenEx behandlas äldre patienter med nydiagnostiserad AML som inte tål intensiv kemoterapi (arm 1) och patienter med återfall i tidigare behandlad AML eller i fall där den första intensiva behandlingen (arm 2) med lågdos venetoclax i kombination med azacitidin inte varit framgångsrik.

Det primära målet för studien är klinisk respons, medan de sekundära målen är överlevnad och livskvalitet.

"Majoriteten av de patienter som ingår i studien kommer att ha en ålder och ett allmäntillstånd som gör att de inte klarar en transplantation. Här kommer behandlingen med venetoclax att vara livsförlängande. Men den undergrupp av patienter som har fått återfall efter intensiv kemoterapi och som får fullständig remission på venetoclax kommer i vissa fall att vara kandidater för stamcellstransplantation - och därmed ha möjlighet att bli botade", säger Kim Theilgaard-Mönch.

Kombinationsbehandlingen med venetoclax plus azacitidin ger, enligt Kim Theilgaard-Mönch, lika bra responsfrekvenser som ny intensiv kemoterapi för patienter som behandlas för återfall efter primär kemoterapi.

"Det kan vara en fördel att komma till en transplantation med mindre intensiv behandling i bagaget. Vi vet dock inte om patienter som fick venetoclax plus azacitidin har sämre långtidsöverlevnad. Det är möjligt att den mildare behandlingen lämnar kvar mer restsjukdom som vi inte kan se i mikroskopet, säger Kim Theilgaard-Mönch.

Han tillägger:

"Så när det gäller unga patienter som har ett bra allmäntillstånd skulle vi förmodligen fortfarande föredra att ge intensiv behandling. För äldre patienter vars hälsa är försämrad på grund av tidigare behandling kommer venetoclax plus azacitidin spontant vara ett bättre sätt att förberedas för en transplantation. Det kommer att vara en fråga om bedömning från fall till fall", säger Kim Theilgaard-Mönch.

Fler får fullständig remission

Venetoclax har en antiapoptotisk effekt, vilket innebär att läkemedlet verkar genom att göra de sjuka cellerna mer känsliga för andra typer av cancerbehandlingar. Venetoclax fungerar alltså som en katalysator för andra standardbehandlingar, medan läkemedlet ensamt har minimal effekt.

"Lite förenklat kan man säga att alla läkemedel som redan är effektiva mot AML kommer att få en ännu bättre effekt när de kombineras med venetoclax", säger Kim Theilgaard-Mönch. 

Den studie som låg till grund för det amerikanska och europeiska godkännandet av venetoclax med azacitidin (DiNardo et al., 2020 N. Engelska. J. Med. ed.) har visat att kombinationsbehandlingen ger betydligt bättre klinisk respons än enbart azacitidin. I studien fick patienterna i den experimentella armen venetoclax (400 mg) plus azacitidin/decitabin (75 mg) i en sjudagarsserie följt av enbart venetoclax i 21 dagar.

Data visar att 66 procent av patienterna i den experimentella armen uppnådde fullständig respons (CR) på behandlingen jämfört med 28 procent i armen som fick enbart azacitidin. Mediantiden för OS för patienter som fick venetoclax plus azacitidin var 14,7 månader, medan den var 9,6 månader med enbart azacitidin. Kombinationsbehandlingen ledde dock till fler infektioner, ökat behov av transfusioner och fler sjukhusvistelser. 

När venetoclax ges under så lång tid pressas benmärgen så hårt att den till slut inte alls förnyas eller tar mycket lång tid på sig att göra det. I praktiken innebär detta att det ofta inte är möjligt att påbörja en ny serie efter 28 dagars behandling. För att skona patienten måste behandlingen skjutas upp i en till tre veckor tills blodcellsnivån har stabiliserats och patienten kan få nästa behandling.

"I LD-VenEx har vi tagit bort de 21 dagarna med enbart venetoclax för att undvika att behandlingen blir för toxisk. Erfarenheter från exempelvis Karolinska sjukhuset i Stockholm visar att en kortare behandlingstid som motsvarar en lägre dos är lika effektiv och skonar patienterna från biverkningar. Vi ger de två preparaten samtidigt, eftersom det är genom samtidig behandling som vi förväntar oss den bästa synergieffekten", säger Kim Theilgaard-Mönch.

Anne Louise Tølbøll Sørensen och Kim Theilgaard-Mönch förväntar sig båda att se samma responsfrekvens som i den godkända studien, även om varaktigheten och dosen är reducerad. I LD-VenEX behandlas patienterna med venetoclax i 14-dagarsintervaller tills de uppnår CR. Därefter är behandlingsperioden begränsad till sju dagar. Patienterna uppnår vanligtvis CR efter en eller två serier. Behandlingen fortsätter i två år eller tills patienterna får återfall eller upplever oacceptabla biverkningar.

Stora besparingar väntar

Förutom att venetoclaxbehandlingens längd minskas från 28 till sju dagar, minskas den dagliga venetoclaxdosen från 400 mg till 100 mg för patienter som får förebyggande behandling mot svampinfektioner.

Förutom att minska toxiciteten och förbättra patienternas livskvalitet säger Kim Theilgaard-Münch att det finns betydande besparingar att göra genom att minska behandlingstiden och därmed den mängd venetoclax som används under en behandling. Standardbehandlingen med venetoclax, som baseras på data från godkännandestudien, innebär en kostnad på 42 000 danska kronor per månad och patient för hälso- och sjukvårdssystemet, om man beaktar det nuvarande priset för venetoclax som behandling av andra sjukdomar.

"Om vi behandlar patienterna på samma sätt som vi gör i LD-VenEx - och patienterna även för förebyggande svampbehandling - kommer vi att minska kostnaden till cirka 2 500 danska kronor per månad och patient. I Danmark finns det för tillfället upp till 100 patienter per år som potentiellt skulle kunna dra nytta av venetoclax plus azacitidin. I genomsnitt lever de nästan 15 månader efter det att behandlingen påbörjats. Våra försiktiga beräkningar visar att vi skulle kunna spara upp till 40 miljoner danska kronor för hälso- och sjukvårdssystemet genom att införa LDVenEx-behandlingen som standardbehandling i det här landet. Nu måste vi naturligtvis bevisa att det fungerar så bra som vi förväntar oss. Klinisk erfarenhet från många nordiska och internationella AML-centra tyder på att det gör det", säger Kim Theilgaard-Mönch.

För närvarande håller venetoclax på att finna sin plats i behandlingsalgoritmen för AML-patienter som inte är kandidater för intensiv kemoterapi. För närvarande pågår dock studier av venetoclax plus azacitidin eller intensiv kemoterapi hos patienter med återfallande/refraktär AML. Och det kommer förmodligen inte att sluta här, säger Kim Theilgaard-Mönch.

"Jag tror att kombinationer av venetoclax med tiden kommer att bli standardbehandling för alla AML-patienter som inte har mutationer som effektivt kan hämmas med andra läkemedel. På lång sikt handlar det om ett betydande antal patienter per år, och det är viktigt att vi hittar en lösning som gör att sjukhusens ekonomi också kan hålla jämna steg", säger han.

Undersökande testning av läkemedel

Parallellt med undersökningarna av den optimala användningen av venetoclax plus azacitidin utförs explorativ AML-profilering med hjälp av genetiska och proteinanalyser samt ex vivo-studier av läkemedels känslighet och resistens på blod- och benmärgsceller från alla patienter som deltar i LD-VenEx-studien. Screening av AML-läkemedel sker i nära samarbete med professor Krister Wennerberg från Köpenhamns universitet. Huvudsyftet med dessa studier är att testa och etablera en ny metod för att identifiera den tredjedel av patienterna som inte svarar på venetoclax/azacitidinbehandling och undersöka om de är känsliga för andra läkemedel eller läkemedelskombinationer.

"Vi förväntar oss att upp till två av tre patienter kommer att reagera positivt på venetoclax plus azacitidinbehandling. För den sista tredjedelen, som inte gynnas av venetoclax plus azacitidin, tar vi leukemiceller och utsätter dem på cellodlingsplattor för andra läkemedel och läkemedelskombinationer för att se om de är känsliga för dem. Förhoppningen är att vi ska hitta nya effektiva behandlingsalternativ som vi kan testa på patienter i en uppföljande studie, där vi använder läkemedelsscreening för att skräddarsy behandlingen för varje enskild patient, säger Kim Theilgaard-Mönch.

Han förklarar att syftet är att identifiera patienter som inte är känsliga för venetoclax plus azacitidin innan behandlingen inleds, för att på så sätt undvika överbehandling.

"De flesta studier använder precisionsmedicin baserad på genetisk tumöranalys, vilket också ingår i LD-VenEx-studien. Tyvärr har det för många patienter visat sig vara långt ifrån så effektivt som man hade hoppats. Ett initialt svar ses ofta med läkemedel som riktar sig mot specifika genetiska mutationer, men sedan upphör effekten av den riktade behandlingen eftersom sjukdomen utvecklar resistens på olika sätt och därmed förlorar känsligheten för den riktade behandlingen med tiden. Vi hoppas att vår läkemedelsscreening kan komplettera de genetiska analyser som vi utför på AML-patienter - för att säkerställa effektivare behandling, längre överlevnad och bättre livskvalitet för våra AML-patienter", säger Kim Theilgaard-Münch.

LD-VenEX kommer att omfatta totalt 117 patienter som kommer att följas i fem år från behandlingsstart. För närvarande har Rigshospitalet inkluderat sju patienter. Både Anne Louise Tølbøll Sørensen och Kim Theilgaard-Mönch räknar med att inkluderingen ska vara klar inom ett år.

Länk till beskrivningen av LD-VenEX-studien här.