- först med nyheter om medicin

Årets Nobelpristagare utvecklar ny form av immunterapi

I USA testas nu en helt ny form av immunterapi på människor. Grunden för behandlingen har utvecklats av forskargruppen kring Carolyn Bertozzi, som tilldelats 2022 års Nobelpris i kemi. I djurförsök har terapin visat en slående effekt, speciellt i kombination med existerande immunterapier.

Den nya immunterapin bygger på insikten om att speciella kolhydrater – sialoglykaner – på ytan av cancerceller tycks skydda tumörer från att bli attackerade av kroppens immunceller. För att hämma mekanismen har Carolyn Bertozzis forskargrupp utvecklat ett nytt biologiskt läkemedel som klipper av sialoglykanerna. Det blottar tumörerna för immunförsvaret, som kan gå till attack. Företaget Palleon Pharmaceuticals, som har grundats av bland annat Bertozzi, testar just nu den nya immunbehandlingen i en fas 1/2 studie på flera olika tumörtyper.

– Studien är i fas 1 där man ökar doserna, men hittills har vi inte haft några säkerhetsproblem. Inga patienter har tagit skada, utan de ser ut att tåla behandlingen bra. Fortsätter det så kommer vi snart att gå in i fas 2 där vi ska titta på om tumörerna krymper, säger Carolyn Bertozzi, professor vid Stanforduniversitetet i USA.  

Många vita fläckar på glykanernas kunskapskarta

När Onkologisk Tidskrift når henne håller hon som bäst på att förbereda sig inför Nobelfestligheterna i Stockholm, där hennes banbrytande metoder för att studera glykaner kommer att prisas. Glykobiologin har länge varit ett eftersatt kunskapsområde, men att glykanerna förändras vid cancer har man vetat i mer än ett halvt sekel.

– Glykaner är som höga förgrenade träd som växer ut från cellytan. Det som händer vid cancer är att glykanernas yttersta delar börjar prydas av en sialinsyra, ungefär som löv på ett träd, säger Carolyn Bertozzi, och förklarar sedan att sialinsyra är en av de nio sockerarter som våra glykaner byggs av.

Bertozzi insåg att det måste finnas flera mål för immunterapi

När Carolyn Bertozzi ska beskriva hur hon fick idén till den nya immunterapin lägger hon ett pussel där flera bitar ingår. Den första är att hon jobbade på Berkeley samtidigt som James Allison utvecklade den immunterapi som år 2018 gav honom Nobelpriset i fysiologi eller medicin. Han flyttade senare till Memorial Sloan Kettering Cancer Center i New York, men hon följde hans initiala arbete från första parkett.

Den andra pusselbiten handlar om immunterapiernas ojämna effekt:

– Kliniska data visade att immunoterapier i vissa fall hade en fantastisk effekt och kunde få cancern att gå i remission. Men majoriteten – 70–80 procent – hade ingen klinisk fördel alls av behandlingen, säger Carolyn Bertozzi.

Den tredje och viktigaste pusselbiten var en nyidentifierad familj av receptorer på immuncellers yta som hade biologiska likheter med PD-1 (en av de T-cellsreceptor som immunterapier blockerar). Den nya familjen kallades siglecs (sialic acid-binding immunoglobulin-type lectins). Det finns fjorton mänskliga varianter av siglecs och de har alla en sak gemensamt: de interagerar med sialoglykaner.

– Hypotesen låg mitt framför ögonen på mig. Cancer är en evolutionär sjukdom; cancercellerna utvecklas för att överleva och då behöver de undvika immunsystemet. Eftersom immunterapierna bara fungerade för en minoritet, måste det finnas fler spelare som tycker ner immunförsvaret vid cancer, säger Carolyn Bertozzi.

Sialoglykaner skyddar tumörer mot immunförsvaret

När hon lade pusslet blev det tydligt att sialoglykanerna kunde vara en sådan spelare. Kartläggningar av cancerceller har bland annat avslöjat att de sprider sig lättare och blir mer aggressiva om de har ett tätt lövverk av sialoglykaner på ytan. Bertozzis egna undersökningar visade också att sialoglykaner exempelvis kan hämma naturliga mördarceller, NK-celler, som är viktiga spelar i immunsvaret mot cancer.

Det intressanta med siglecs är att de finns på ytan av alla immunceller i kroppen, från makrofager och neutrofiler, till B-celler, T-celler och NK-celler. Därför kan sialoglykaner ha en väldigt bred effekt på immunsvaret vid cancer.

– Men vilken av dem ska man blockera? Det är ett komplicerat system, säger Carolyn Bertozzi.

Hennes strategi har blivit att slå mot själva kärnan i problemet och klippa bort lövverket av sialinsyra som täcker cancerytan. Som häcksax använder hon en modifierad variant av ett naturligt enzym kallat sialidas.

Två immunterapier i kombination ger botande effekt

Det läkemedel som nu testas i USA består av två sialidaser som är kopplade till stammen av en antikropp. I den kliniska prövningen inkluderar Palleon Pharmaceuticals patienter med tumörer som har en hög densitet av sialinsyra över ytan, bland annat malignt melanom, bukspottkörtel-, tarm-, äggstocks- och icke-småcellig lungcancer.

I pipelinen har företaget också ett läkemedel där sialidas är kopplat till en redan godkänd HER2–antikropp, så att behandlingen kan riktas mot HER2-positiva tumörer. I en djurmodell av bröstcancer visade forskarna nyligen att sialidaset klöv bort sialinsyran från tumörytan, vilket ledde till ett ökat immunsvar mot tumören och en bättre överlevnad hos djuren. När behandlingen kombinerades med en existerande immunterapi botades majoriteten av djuren från cancer.

– I den nuvarande kliniska prövningen har vi en arm där vi ska testa en kombination av sialidasbehandlingen och en checkpoint-hämmare som blockerar PD-1, säger Carolyn Bertozzi.

Som alltid med immunterapier är oron att behandlingen ska orsaka autoimmuna sjukdomar. För att minska riskerna för det har Bertozzis forskargrupp modifierat sialidaset så att det är mindre effektivt än det naturliga enzymet. Därmed minskar risken att det ska klippa bort sialinsyror från friska celler.

Pallon Pharmaceuticals studie beräknas vara klar 2025. Då hoppas Carolyn Bertozzi på lika positiva resultat som i djurstudierna:

– Vårt företag har samlat in runt 150 miljoner dollar för att kunna utveckla den här idén. Så vi har en stark övertygelse att vi kan få fram en ny form av immunterapi med bra effekt.

  • Skapad

Chefer

Chefredaktör och ansvarig utgivare:

Kristian Lund
Den här e-postadressen skyddas mot spambots. Du måste tillåta JavaScript för att se den.

Chefredaktör:

Nina Vedel-Petersen
Den här e-postadressen skyddas mot spambots. Du måste tillåta JavaScript för att se den.

Chefredaktör Sverige

Ingela Loell
Den här e-postadressen skyddas mot spambots. Du måste tillåta JavaScript för att se den.

Kommersiell chef

Marianne Østergaard
Den här e-postadressen skyddas mot spambots. Du måste tillåta JavaScript för att se den.

Kundansvarig, Sverige
Annika Östholm
Den här e-postadressen skyddas mot spambots. Du måste tillåta JavaScript för att se den. 

 

 

Redaktion

Nordisk redaktionschef

Bo Karl Christensen
Den här e-postadressen skyddas mot spambots. Du måste tillåta JavaScript för att se den.

Journalister

Ann Fernholm
Madeleine Salomon
Marie Skoglund
Per Westergård
Sara Nilsson