Trippelbehandling kan bli ny förstalinjesbehandling för BRAF-muterad mCRC

Cecilia Merk

Total överlevnad fördubblas hos patienter med BRAFV600E-muterad metastatisk kolorektalcancer (mCRC) i första linjens behandling, när Braftovi (encorafenib) plus Erbitux (cetuxinmab) kombineras med kemoterapi (EC+FOLFOX). Det är väldigt lovande resultat, säger GI-onkolog Cecilia Merk.

Resultaten kommer från Breakwater-studien.

– Det är väldigt lovande resultat. Hittills har kombinationsbehandling utan cytostatika skett i andra och tredje linjen och det är kanske lite för sent, säger Cecilia Merk, GI-onkolog på Karolinska universitetssjukhuset.

Encorafenib i kombination med cetuximab är sedan tidigare godkänd för patienter med BRAFV600E-muterad mCRC som fått systemisk terapi. Europeiska läkemedelsmyndigheten EMA har ännu inte godkänt kombinationen som förstalinjesbehandling, varken ensamt eller i kombination med kemoterapi som FOLFOX. Så snart ett eventuellt godkännande kommer planerar svenska vårdprogramgruppen att ta upp frågan om att lägga in behandlingen i det nationella vårdprogrammet.

Fördubblar överlevnad

I BREAWATER-studien deltog 637 patienter med en medianålder på 60 år med en tidigare obehandlad BRAF V600E mCRC. De randomiserades 1:1:1 till EC, EC+FOLFOX eller standardbehandling (kemoterapi med eller utan bevacizumab). Den slutliga analysen jämförde EC+FOLFOX med standardbehandling.

Median total överlevnad (OS) var 30,3 månader (95% KI 21,7– inte uppskattningsbar) med EC+FOLFOX, mot 15,1 månader (95% KI 13,7–17,7) med standardbehandling. Det innebär en 51 procentig ökning (HR=0,49; 95% KI 0,375–0,632; P<0,0001). Samtidig var den progressionsfria överlevnaden (PFS) 12,8 månader (95% KI 11,2–15,9) i försöksarmen mot 7,1 månader (95% CI 6,8–8,5) i kontrollarmen (HR=0,53; 95% KI 0,407–0,677; P<0,0001). Objektiv responsfrekvens (ORR) var 65,7 procent (95% KI 59,4–71,4) i EC+FOLFOX-armen och 37,4 procent (95% KI 31,6–43,7) i kontrollarmen. Median responsvarighet (DoR) var 13,9 månader mot 10,8 månader, och andelen med respons i ≥12 månader var 34,8 procent versus 17,6 procent.

– När jag ser på studien kan jag konstatera att gruppen har en relativt låg medianålder på 60 år vilket är ungt för patienter med denna mutation, de brukar vara äldre. Patienterna hade, som i de flesta studier, även ett mycket gott allmäntillstånd och utan större samsjuklighet. Det uppstår därför lite frågetecken kring hur väl våra äldre och sjuka patienter kommer att tolerera denna relativt aggressiva behandling, säger Cecilia Merk.

Hoppfullt med mer behandling

Standardbehandlingen i Sverige för denna patientgrupp är FOLFOX, ibland med tillägg av bevacizumab, beroende på patientens allmäntillstånd och samsjuklighet. Även syftet med behandlingen är avgörande, det vill säga om sjukdomen bedöms som potentiellt resektabel eller ej. Om tanken är konverteringsbehandling inför kurativt syftande operation, kan tre olika cytostatiska i kombination med Bevacizumab övervägas.

– Det här är en grupp patienter med dålig prognos. Därför är det hoppfullt att det kommer ytterligare behandling när patientens allmäntillstånd tillåter, säger Cecilia Merk.

EC+FOLFOX gav enligt författarna hanterbara biverkningar. Allvarliga behandlingsrelaterade biverkningar inträffade hos 46 procent i försöksgruppen och hos 39 procent i kontrollgruppen.

– Det var ändå betydligt vanligare med allvarliga biverkningar i experimentarmen vilket naturligtvis kan påverka patientens livskvalitet. De vanligaste biverkningarna var illamående, anemi och diarré, säger Cecilia Merk.

Tolerera behandling sämre

Globalt är kolorektal cancer den tredje vanligaste typen av cancer hos män och den näst vanligaste hos kvinnor. I Sverige insjuknar cirka 7500 personer årligen. Kemoterapi, riktad terapi och immunterapi är de huvudsakliga systemiska behandlingarna för patienter med fjärrmetastaser.

Mutationer i BRAF-genen uppstår hos cirka 8–12 procent av patienterna, där V600E-mutationen är den vanligaste. Patienter med mutationen har ofta en dålig prognos, liksom sämre respons på konventionell behandling med kemoterapi. Framsteg med riktade behandlingar, immunterapi och kirurgiska tekniker har dock lett till att den totala överlevnaden för gruppen ökat. 

– 2023 insjuknade ungefär 1000 patienter med mCRC i Sverige. Diagnosen är vanligast bland män, men just i gruppen med BRAFV600E-mutation är det fler kvinnor. Mutationen ses även oftare hos patienter med högersidig koloncancer och är associerat med biomarkören MSI, mikrosatellitinstabilitet. Om både BRAFV600E mutation och MSI-status föreligger samtidigt så kan tumören vara lämplig för immunterapi, säger Cecilia Merk.

– Några av anledningarna till att patienter med just denna mutation har en dålig prognos kan vara att tumören delvis uppvisar ett annat metastasmönster. BRAFV600E-muterad koloncancer sprider sig oftare till bukhinnan och distala lymfkörtlar vilket kan försämra prognosen och även minskar chansen till metastaskirurgi. Patienterna är dessutom oftast lite äldre och kan tolerera behandling med kemoterapi sämre.