Överläkare om LIBRETTO-531: Det är fantastiska resultat med så pass tydlig behandlingseffekt

ESMO: Första linjens behandling med Retsevmo (selperkatinib) vid avancerad RET-muterad medullär sköldkörtelcancer gav markant förlängd PFS, förbättrad ORR och bättre OS jämfört med behandling med multikinashämmare (MKI).

Det visar nya siffror från LIBRETTO-531-studien (abstrakt #LBA3) som presenterades vid ESMO 23 i Madrid.

– Det är fantastiska resultat med så pass tydlig behandlingseffekt, säger Renske Altena, biträdande överläkare i onkologi vid Karolinska universitetssjukhuset och docent i onkologi.

Förändringar i RET-genen (rearranged during transfection) gör att signaler som förmedlas av proteinet blir överaktiva och driver cancerutvecklingen. RET-förändrade tumörer är ovanliga, men cirka 10-20 procent av patienter med papillär sköldkörtelcancer har RET-fusionspositiva tumörer och cirka 90 procent av personer med medullär sköldkörtelcancer (MTC) bär på RET-mutationer. Det kliniska förloppet vid MTC är mycket heterogent.

– RET-mutant medullär sköldkörtelcancer är en extremt ovanlig och ovänlig sjukdom. I Sverige drabbas ett tjugotal personer årligen, ofta unga och med en genetisk predisposition. Sjukdomen växer långsamt så för oss onkologer är det utmanande att veta när det är rätt tidpunkt att sätta in behandling mot spridd eller irresektabel sjukdom, säger Renske Altena.

 Minskar tumörstorlek

I den tidigare fas-I/II-studien LIBRETTO-001 på patienter med cancerformer orsakade av avvikelser i RET-genen, visade sig selperkatinib ha objektiv responsrate på nästan 50 procent för nio olika cancerformer. Genom att blockera aktiviteten hos de proteiner som bildas genom förändringar i RET hämmas cancercellernas delning och spridning.

 I februari 2021 godkände Europeiska kommissionen Retsevmo som den första i gruppen selektiva RET-hämmare för behandling av vuxna med RET-fusionpositiv avancerad sköldkörtelcancer och som tidigare behandlats med sorafenib och/eller lenvatinib. Selperkatinib godkändes också för behandling av RET-muterad MTC som kräver systemterapi, efter tidigare behandling med multikinashämmare som kabozantinib och/eller vandetanib. Behandling är även godkänd för vuxna med RET-fusionpositiv avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC), efter tidigare immunterapi och/eller platinainnehållande kemoterapi.

Inkludera i högt tempo

I den randomiserad fas 3-studien LIBRETTO-531 har första linjens behandling med selperkatinib för första gången jämförts med multikinashämmarna cabozantinib eller vandetanib för patienter med kinashämmare-naiv progressiv sjukdom. Det primära effektmåttet var BICR-bedömd (blinded independent central review) PFS. Studien inkluderade 291 patienter. De indelades slumpmässigt 2:1 till antingen selpercatinib-armen eller läkarens val-arm. Initialt fick studiedeltagarna selperkatinib 160 mg två gånger dagligen eller läkarens val av cabozantinib 140 mg dagligen/vandetanib 300 mg en gång per dag. Behandlingen fortsatte fram till progressiv sjukdom, outhärdlig toxicitet, ny terapi, återkallat samtycke, död eller avslutad studie.

– I högt tempo lyckades forskarna inkludera 291 patienter med en så pass sällsynt cancersjukdom, det är imponerande. Det är också elegant att studien inte valde en placebo-arm utan att kontrollgruppen fick beprövad effektiv behandling. Ibland designas fas III-studier med en lite mindre bra kontrollarm för att få ett tydligare resultat. Här fick kontrollgruppen behandling enligt gängse rutin, säger Renske Altena.

- Särskilt positivt är att patienter som lottades till kontrollgruppen vid sjukdomsprogress fick möjlighet att få behandling med selperkatinib.

Markant förlängd PFS

Vid den nu presenterade uppföljningen gav första linjens selperkatinib markant förlängd PFS, förbättrad ORR och bättre OS jämfört med MKI. Vid 12 månaders medianuppföljning hade mindre än hälften av patienter i selperkatinibarmen utvecklat BICR-bedömd progress, och därför kunde median PFS samt 95% KI i gruppen inte skattas. I kontrollgruppen var PFS enligt samma kriterier 16,8 månader (95% KI 12,2–25,1, HR=0,280, 95% CI 0,165-0,475; P<0,0001). Enligt utredarens bedömning var HR 0,187 (95% KI 0,109-0,321; P<0,0001).

BICR övergripande svarsfrekvens (ORR) var 69,4% (95% KI: 62,4, 75,8) med selperkatinib jämfört med 38,8% (95% CI: 29,1, 49,2) i kontrollgruppen (oddskvot 3,7; 95% KI 2,3; P<0,0001). Vid en medianuppföljning på 15 månader var den totala överlevnaden (OS) 63 prosent bättre med selperkatinib (HR=0,374, 95% KI 0,147, 0,949).

De vanligaste biverkningarna vid behandling med selperkatinib var högt blodtryck, muntorrhet och diarré. I kontrollarmen var diarré, hand-fotsyndrom och hypertoni vanligast.

Totalt hade 38,9 procent av de som behandlades med selperkatinib en dosreduktion, jämfört med 77,3 procent i kontrollen. 4,7 procent avbröt behandlingen på grund av en biverkning mot 26,8% i kontrollen. Överlinjedata samlades in från en förspecificerad effektivitetsanalys som utfördes av en oberoende kommitté.

– Jag är nyfiken på exakt när man valde att sätta in i behandlingen och hur proaktiva onkologerna varit. Även för patienter med metastaser i exempelvis levern väljer vi onkologer i vanliga fall att avstå eller vänta med att sätta in behandlingen eftersom metastaserna växer så långsamt. Vad vi inte heller vet än är hur länge effekten håller i sig och vad som händer då tumörerna inte längre svarar på läkemedlet. Vilka behandlingsmöjligheter finns då, säger Renske Altena.

Det pågår forskning med nyare generationer av RET-hämmare vilket är mycket hoppfullt.

– Studien visar en mycket lovande behandlingsmöjlighet för en hårt drabbad, i många fall ung patientgrupp. Resultaten understryker också vikten av en tumörövergripande syn på cancerbehandlingar, med en molekylär syn på cancer snarare än varifrån tumören kommer. Studien visar verkligen vikten av precisionsmedicin, säger Renske Altena.