Besvikelse: Ingen överlevnadsvinst vid spritt ögonmelanom

ASCO: För patienter med uvealt melanom med levermetastaser ger leverperfusion ingen statistiskt säkerställd skillnad i överlevnad jämfört med sedvanlig behandling, visar den svenskledda fas III-studien Scandium. Men metoden har ändå sin plats, menar prövningsledaren professor Roger Olofsson Bagge.

Scandium utvärderar effekten av en experimentell kirurgisk behandling för patienter med ögonmelanom av typen uvealt melanom som har spridit sig till levern. Studiens primära resultat presenterades vid 2023 ASCO Annual Meeting (abstract #LBA9512).

– Det är en besvikelse, det måste jag säga. Skillnaden i överlevnad på fyra månader blev inte statistiskt signifikant och vi hade nog också väntat oss en större skillnad, säger Roger Olofsson Bagge, överläkare vid sektionen för bröst- och melanomkirurgi på Sahlgrenska Universitetssjukhuset och professor vid Sahlgrenska akademin i Göteborg.

– Samtidigt visar resultaten på mycket goda responser och att leverperfusion ger minst lika bra överlevnad som systemisk onkologisk behandling. Därför är jag övertygad om att det här är en behandling vi kommer att använda.

I Sverige drabbar uvealt melanom som har spridit sig till levern ungefär 40 personer varje år och medianöverlevnaden är bara 6-12 månader.

Behandlar levern

Den experimentella behandlingen som nu testats kallas isolerad hyperterm leverperfusion (IHP) och är en operation där levern ansluts till en hjärt-lungmaskin och sköljs med höga doser av cellgiftet melfalan under en timme. Cellgiftet sköljs sedan bort och levern kopplas tillbaka till patientens blodomlopp.

Vid förra årets ASCO-kongress presenterade Scandium-studien positiva initiala resultat. Patienterna som gavs leverperfusion fick längre tid utan sjukdomsförsämring och svarade i högre grad på behandlingen än kontrollgruppen; patienter som fick bästa tillgänglig etablerad behandling. Men nu när studiens primära utfallsmått, överlevnadsfrekvensen vid två år, presenterades vid 2023 ASCO lever resultaten inte riktigt upp till förhoppningarna.

I perfusionsgruppen var totalöverlevnaden vid två år 46,5 procent (95 procent KI 31,2-60,4) jämfört med 29,5 procent i kontrollgruppen (95 procent KI 17,0-43,2), vilket inte är en statistiskt signifikant skillnad. Grupperna omfattade 43 respektive 44 patienter.

– Vi trodde att överlevnaden vid två år för patienter som fick leverperfusion skulle vara 50 procent, baserat på historiska data. Så 46,5 procent är nära. Men kontrollgruppen har gjort bättre ifrån sig än vi har sett tidigare, vilket kan bero på introduktionen av immunterapi i form av checkpointinhibitorer, säger Roger Olofsson Bagge.

Utvärderar livskvalitet

Av patienterna i kontrollgruppen fick 48 procent kemoterapi som första linjens behandling, 39 procent fick checkpointinhibitorer, 11 procent lokal ablativ behandling och två procent palliativ behandling.

Överlevnaden per behandling visade sig vara i median 13 månader för patienter som fick kemoterapi och knappt 23 månader för både gruppen som fick checkpintinhibitorer och gruppen som fick leverperfusion.

– Eftersom studien inte visade på någon signifikant skillnad i överlevnad överlevnad så kommer patienternas livskvalitet att spela stor roll – föredrar man att genomgå en perfusionsbehandling vid ett tillfälle, en behandling som ger god kontroll över sjukdomen så att den inte försämras lika snabbt, eller att gå på kontinuerlig onkologisk behandling med de biverkningar det innebär. Vi har samlat in livskvalitetdata för patienterna i studien och kommer att följa upp den aspekten. Det kommer att bli riktigt spännande att se, säger Roger Olofsson Bagge.

Isolerad leverperfusion är inte heller utan biverkningar. Det är en stor operation förenad med risk för allvarliga kirurgiska biverkningar och patienten bör vara relativt ung och frisk i övrigt. I Scandium-studien uppstod 14 allvarliga behandlingsrelaterade biverkningar i gruppen som fick leverperfusion, vanligast var vaskulära komplikationer och infektioner. En patient avled av behandlingen. I kontrollgruppen förekom 13 allvarliga behandlingsrelaterade biverkningar, vanligast var de relaterade till immunterapi.

Testar att kombinera behandlingar

Med tanke på patientgruppens svåra sjukdom tror Roger Olofsson Bagge att varken leverperfusion eller immunterapi räcker på egen hand, utan att det kommer att handla om att kombinera olika behandlingar.

På årets ASCO presenterade han även resultat från en uppföljande fas I-studie kallad Scandium II (abstract 9533), som undersöker kombinerad behandling med isolerad leverperfusion och immunterapi i form av ipilimumab och nivolumab, för patienter med uvealt melanom och levermetastaser.

Studien omfattade 18 patienter som randomiserades till att antingen börja med leverperfusion och sedan få immunterapi, eller att först få neoadjuvant immunterapi, därefter leverperfusion och sedan fortsatt immunterapi. Avslutningsvis fick båda grupperna nivolumab i upp till ett år.

Andelen patienter som svarade på behandlingen var 39 procent (56 procent i gruppen som började med leverperfusion och 22 procent i gruppen som började med immunterapi), vilket var ett av studiens sekundära utfallsmått.

Biverkningar och allvarliga biverkningar var studiens primära utfallsmått. Totalt noterades 10 allvarliga biverkningar relaterade till leverperfusionen och 11 relaterade till immunterapin.

– Kirurgiska komplikationer, som sårinfektioner, hämtar man sig i regel från på en månad eller så. Men om man under den tiden dessutom ska få avancerad immunterapi ser vi att det kan bli för tufft. Det förekom att patienter inte klarade att få båda behandlingarna på grund av komplikationer, säger Roger Olofsson Bagge.

Skonsammare operationsmetod

Därför kommer Sahlgrenska Universitetssjukhuset, där alla leverperfusioner i studien har gjorts, att övergå till att göra behandlingen med en minimalinvasiv metod. Levern isoleras då med hjälp av ballonger som förs in via blodkärlen i ljumsken och cellgiftet melfalan ges direkt i leveraträren.

– Då är patienten ett till två dygn på sjukhuset och slipper öppen kirurgi, vilket gör det här ännu mer tilltalande, säger Roger Olofsson Bagge.

Den minimalinvasiva metoden kallas perkutan leverperfusion, PHP (percutaneous hepatic perfusion). I en amerikansk fas III-studie på patienter med okulärt melanom med levermetastaser har den visat lovande preliminära resultat, i linje med Scandium-studien, gällande behandlingssvar och progressionsfri överlevnad. Resultaten presenterades på ASCO förra året (abstract 9510)

– Vi är nu i en träningsfas för den minimalinvasiva metoden här i Göteborg. Förhoppningsvis behandlar vi de första patienterna i höst, som första center i Norden och ett av en handfull centra i Europa, säger Roger Olofsson Bagge.

Han och hans kollegor ska nu utvärdera livskvalitetsdata från Scandium-studien och följa hur överlevnaden ser ut för patienterna efter längre tid. De ligger också i startgroparna för en ny studie, Scandium III, där tanken är att utvärdera minimalinvasiv leverperfusion i kombination med immunterapi.

– Jag är stolt över att vi har genomfört Scandium-studien, som har gett viktiga resultat och fått mycket stor internationell uppmärksamhet. Vi har byggt upp en infrastruktur i de nordiska länderna som gör att vi har studier och behandlingar att erbjuda den här mycket svårbehandlade patientgruppen och vi fortsätter nu arbetet framåt, säger Roger Olofsson Bagge.