Ett stort steg framåt: mRNA-cancervaccin förlänger överlevnaden vid högriskmelanom

ASCO: Genom att ge det personliga mRNA-baserat cancervaccinet mRNA-4157/V940 tillsammans med Keytruda (pembrolizumab) förbättrades den återfallsfria överlevnaden (RFS) hos patienter med hudmelanom jämfört med behandlingar med enbart pembrolizumab. Det är första gången som någon har kunnat påvisa en tydlig klinisk effekt genom att lägga till ett mRNA-vaccin til konventionell behandling.

Den kliniska fördelen med att lägga till cancervaccinet observerades oavsett status för tumörmutationsbördan (TMB). Det är några av de resultat från studien KEYNOTE-942 som presenterades vid ASCO-konferensen i juni.

Lars Ny

– Studien är otroligt spännande. Det är dessutom första gången någon har kunnat påvisa en tydligt klinisk ökad effekt av en kombination av ett mRNA-vaccin och de behandlingar vi har tillgång till idag. Även om studien är relativt liten indikerar den betydande vinster när det gäller att förhindra återfall i sjukdom hos den här patientgruppen, säger Lars Ny, professor i immunonkologi och överläkare vid Sahlgrenska universitetssjukhuset.

– Förhoppningsvis kan mRNA-vaccin ge oss effektivare behandlingar, inte minst för de patienter där dagens läkemedel har ganska blygsam effekt. 

Ett stort steg framåt

Bakgrunden till studien är att forskare under de senaste 25 åren har försökt att framkalla immunsvar mot tumörassocierade antigener som inte är absolut specifika för tumören utan att lyckas. Men med hjälp det nya vaccinet som tar sikte på de neoantigener som härrör från individuella tumörmutationer, unika för cancerceller, har den behandlingsstrategin kunnat ta ett stort steg framåt.

Det unika för mRNA-4157/V940 är att det är ett mRNA-baserat individuellt utvecklat cancervaccin som kodar för upp till 34 patientspecifika tumörneoantigener. Förutom detta tycks mRNA-vacciner också ha adjuvansegenskaper som ytterligare förstärker immunsvaret. Tekniken bakom vaccinet är i grunden den samma som för det mRNA-vaccin som togs fram i samband med Covid-19-pandemin.

Några av de resultaten som imponerar på Lars Ny är att RFS efter 18 månader låg på 78,6 procent i kombinationsarmen jämfört med 62,2 procent i pembrolizumab-armen. Det motsvarar en 44 procentig minskning av risken för återfall eller död hos patienterna. Lika viktigt är att den utökade behandlingen inte ledde till fler biverkningar, och de som ändå förekom var som regel milda.

– Att vi nu kan få en möjligheter att erbjuda en behandling med ett vaccin som är anpassat för en enskild patient är både spännande och hoppingivande, säger Lars Ny.

Tydlig förbättring

Det den randomiserade KEYNOTE-942-studien mer i detalj har gjort är att utvärdera effekten av mRNA-4157/V940 som tilläggsbehandling för att se om RFS kan förbättras hos patienter utan klinisk påvisbar sjukdom stadium IIIB/IIIC/IIID och IV melanom när det gavs i kombination med pembrolizumab. Patienterna tilldelades slumpmässigt 2:1 att få mRNA-4157/V940 i kombination med pembrolizumab (n=107 patienter) eller enbart pembrolizumab (n=50 patienter). Vaccinet administrerades var tredje vecka i totalt nio doser, och pembrolizumab gavs var tredje vecka i upp till 18 cykler.

I studien utvärderades även vävnadsbiopsier från försöksdeltagarna för analys av tumörmutationsbörda (TMB) och hur det förhåller sig till återfallsfri överlevnad. Resultatet visade att både de patienter som hade hög respektive låg TMB hade en liknande minskning av risken för återfall eller död. För patienter med hög TMB var minskningen 35 procent jämfört med 41 procent för dem med låg.

De patienter som behandlades med kombinationen av vaccin och pembrolizumab hade genomgående ett bättre resultat än de som behandlades med bara pembrolizumab, oberoende av deras TMB.

Sambandet mellan denna behandlingsmetod och TMB kommer att utforskas ytterligare i kommande studier. Ytterligare analyser pågår för att identifiera biomarkörer som potentiellt är associerade med bättre resultat, inklusive genuttrycksprofiler och PD-L1-uttryck.

– Det skäl att tro att mRNA-vaccin kan komma att få stor betydelse även för andra cancerformer, både för användning vid spridd sjukdom och som tilläggsbehandling. Bland annat utvecklas just nu ett mRNA-vaccin för pancreascancer, säger Lars Ny.

Sverige i nästa steg

Sahlgrenska universitetssjukhuset kommer att medverka i den fas 3-studie som ska starta senare i år. I den studien kommer totalt ca 1100 patienter i hela världen att ingå varav knappt 20 patienter från Sverige.  

– Bland det viktigaste nu är att lära oss hur vi ska hantera den här typen av behandling. För det kommer att kräva mer logistik när det gäller att se till att vi får vävnad från patienterna, och att vi kan skapa en transportkedja för vaccintillverkningen som håller.

Att logistiken fungerar är viktig för att säkerställa att tiden till behandlingsstart för patienterna inte ska bli för långa och att vi i slutändan erhåller ett vaccin som kan användas för behandling.

– Förhoppningsvis kommer vi därmed att få bättre data när det gäller både effektivitet, säkerhet och tolerabilitet. Och om resultaten blir de vi hoppas kommer vi som har deltagit att lärt oss mer om både processen och läkemedlet vilket i sin tur gynnar både patienter och oss som jobbar med dessa behandlingar så att vi snabbarekan introducera dessa behandlingar i rutinsjukvård. Men man måste vara ödmjuk och invänta resultatet från denna större studie och se att resultaten håller, vi har haft stora förhoppningar på andra kombinationsbehandlingar tidigare som tyvärr fallerat, säger Lars Ny.