KLL-experter: Vi måste tänka om hur vi utformar kliniska prövningar
Analyser av toxicitet i kliniska studier är inte tillräckliga och det gör att det i praktiken är svårt att bedöma potentialen för nya behandlingar för kronisk lymfatisk leukemi (KLL), säger flera KLL-experter. De argumenterar för en omprövning av de kliniska slutmålen, så att de i framtiden bättre omfamnar balansen mellan toxicitet och effekt.
Carsten Utoft Niemann, som är överläkare vid Rigshospitalets hematologiska avdelning i Köpenhamn, har alldeles nyligen skrivit en artikel i Blood, som fokuserar på behovet av att tänka om de kliniska slutmålen. Han gjorde det för att han ser ett växande behov av att diskutera och hitta lösningar på hur man kan utforma kliniska studier i framtiden som mer exakt analyserar balansen mellan effekt och toxicitet.
– Idag är kliniska studier utformade på ett sådant sätt att de analyserar effekt och biverkningar av en ny behandling separat. Det gör att det utifrån studierna är väldigt svårt för oss att uttala oss om balansen mellan effekt och biverkningar – vilket faktiskt är det viktigaste när vi ska anta en ny behandling på kliniken, säger Carsten Utoft Niemann.
– Jag skulle gärna se att vi i framtiden utformade kliniska mål som tar hänsyn till balansen. Så att vi med vår kunskap från kliniska studier skulle kunna avgöra mer exakt om effekten av en behandling kan uppväga de potentiella biverkningarna hos den enskilda patienten.
Varaktighet spelar roll
Carsten Utoft Niemanns artikel tog form efter att han läste en tidning i ett färskt nummer av Blood om en post hoc-analys som tog ett alternativt förhållningssätt till analysen av toxicitet. Forskarna hade återbesökt data från fas III-studien ELEVATE-RR, som undersökte effekten och toxiciteten av BTK-hämmarna Calquence (acalabrutinib) och Imbruvica (ibrutinib) hos KLL-patienter. I studien jämfördes det vanliga sättet att analysera toxicitet med ett alternativt och mer detaljerat tillvägagångssätt, som förutom antalet och svårighetsgraden även omfattade varaktigheten av de enskilda biverkningarna.
– Vi har efterfrågat den här typen av uppgifter under lång tid. De är verkligen viktiga för att kunna bedöma konsekvenserna av biverkningarna. Till exempel, om en KLL-patient får en grad 3-infektion under en behandling, gör det stor skillnad om infektionen varar i två dagar eller en månad. Och den informationen kan vi inte extrahera från publicerade data, som det ser ut idag – och därför är det svårt att bedöma om effekten av behandlingen står i proportion till de biverkningar patienterna potentiellt utsätts för, säger Carsten Utoft Niemann.
– Behandlingens varaktighet spelar också en roll för den övergripande balansen. För det kan mycket väl vara acceptabelt för en patient att bli illamående och få diarré i samband med en behandling som varar ett halvår, men om behandlingen är livslång så är patienten kanske inte villig att acceptera den här typen av biverkningar – även om de är klass 1 eller 2.
Carsten Utoft Niemann fokuserar i sin artikel mest på behandlingen av KLL, men han understryker att problemet är detsamma vid andra hematologiska sjukdomar.
Ännu viktigare i dag
Problemet med biverkningar har verkligen blivit aktuellt de senaste åren, när cancerbehandlingen har förbättrats och allt fler patienter överlever eller lever väldigt länge med cancer.
– Tidigare var det – något förenklat – så att vi fick vara glada om vi fick tillgång till ett preparat som kunde förlänga överlevnaden och då fick patienterna leva med de biverkningar som följde med det. Idag är behandlingarna ofta så bra att det inte längre bara handlar om att hålla patienterna vid liv, utan också om att ge dem ett bra liv medan de behandlas. Och då blir balansen mellan effekt och toxicitet naturligtvis ett riktigt viktigt område att ta itu med, säger Carsten Utoft Niemann.
Carsten Utoft Niemann är inte ensam om sina funderingar. Robert Schou Pedersen, överläkare på Kliniken för blodsjukdomar på Regionsjukhuset Gødstrup, håller helt med sin kollega.
– Lyckligtvis lever våra patienter allt längre. Det är därför viktigt att veta om biverkningarna bara är kortvariga eller påverkar patienternas livskvalitet under lång tid. Det kan man inte utläsa från studierna. (...)Redan idag minskar vi intensiteten och längden på flera behandlingar för att bespara patienterna från biverkningar. Det är svårare med nya läkemedel eftersom man inte känner till dem så väl. Därför blir det viktigt med den här typen av information från studierna”, skriver han i ett mejl till Hæmatologisk Tidsskrift.
Klinisk data från kliniken är avgörande
En väsentlig del av att fastställa ett mått på balansen mellan effekt och toxicitet är, enligt Carsten Utoft Niemann, att bli mycket bättre och mer konsekvent i förhållande till att använda real world data (RWD).
– Vi vet att patienter i allmänhet är mer villiga att acceptera biverkningar när de deltar i en klinisk studie. Ett bra exempel på detta är att patienter som behandlas med BTK-hämmare i kliniska studier väljer att avbryta behandlingen efter i genomsnitt sju år, medan patienter som får BTK-hämmare utanför en klinisk studie slutar efter tre till tre och ett halvt år. Det illustrerar att vi inte kan nöja oss med att titta på studiedata när vi ska bedöma balansen mellan effekt och toxicitet, säger han.
RWD används redan i vissa fall för att justera intensiteten av behandlingar inom hematologi. Till exempel vid Hodgkins lymfom (HL) genomgår patienterna en PET-CT-undersökning efter två behandlingsserier och de patienter som har ett optimalt svar på behandlingen reduceras i intensitet i syfte att bespara dem biverkningar.
– Det är en förbisedd del av arbetet med personaliserad medicin: Hur tål patienten behandlingen? Idag kan vi följa biverkningar kontinuerligt, men det optimala vore givetvis om vi kunde identifiera de patienter som löpte störst risk att utveckla allvarliga biverkningar till en behandling redan innan vi påbörjade den – och utifrån dessa data ta ställning till t.o.m. om de var bättre betjänta av att få en behandling som kompromissade lite med effekten, men som å andra sidan skonade dem från att få allvarliga biverkningar, säger Carsten Utoft Niemann.
Carsten Niemann och hans team på Rigshospitalet har redan påbörjat det arbetet, bland annat genom användning av maskininlärning. De publicerade nyligen data från en studie som använde maskininlärning för att identifiera patienter med KLL med hög risk att få infektioner under behandlingen. Infektioner är den vanligaste dödsorsaken bland patienter med KLL, varför det är högt prioriterat att utveckla och implementera metoder som kan förutsäga infektionsrisken.
En viktig debatt att driva
Carsten Utoft Niemann inleder sin artikel i Blood med fyra specifika frågor:
- Kan vi direkt jämföra effekt mätt med progressionsfri överlevnad mellan behandlingar av olika längd?
- Kan vi direkt jämföra biverkningar genom att titta på frekvens och grad när vi jämför behandlingar av olika längd?
- Kan vi bedöma effekt som ett primärt resultat utan att ta hänsyn till utsättning och toxicitetsprofil?
- Kan vi kombinera åtgärder som toxicitetsbörda med effektivitetsbedömning för att väga olika bra behandlingsalternativ mot varandra?
Han är medveten om att svaren på de fyra frågorna är långt ifrån enkla, men han hoppas att frågorna och hans övriga funderingar kan bidra till att få fart på en debatt.
– Jag har verkligen inte alla svar och lösningar, men det är viktigt att börja driva på för att få igång debatten. Min förhoppning är att stimulera en diskussion bland statistiker, forskare, behandlande läkare och patienter. De senare är viktiga – de är dem de handlar om. Och de som har erfarenhet av biverkningar och kan bidra till att skapa förståelse för om det till exempel är värst att ha grad 3 diarré i en vecka eller grad 1 diarré i tre månader, säger Carsten Utoft Niemann.
– Jag tror att en viktig pusselbit är att vi går i riktning mot ett mer datadrivet sjukvårdssystem, där vi kan se mönster i data och generera omfattande kunskap om patienternas sjukdoms- och biverkningshistorik. organisera mer optimala kurser för de enskilda patienterna.
