Forskning kastar nytt ljus över B-ALL: Blodstamcellerna försvinner inte från benmärgen

Mikael Sigvardsson

I motsats till vad man tidigare trott finns blodstamceller kvar i benmärgen vid B-cells akut lymfoblastisk leukemi (B-ALL). En defekt gör däremot att de över tid tappar sin förmåga att bilda nya blodceller, visar fynd från forskare vid Linköpings universitet. Det kan bidra till att förklara varför de som överlevt leukemin ofta har försämrad blodbildning senare i livet. 

Blodstamcellerna i benmärgen bildar blodceller i en stegvis mognadsprocess. Vid B-ALL fastnar en B-lymfocyt, som i sitt mogna stadie tillverkar antikroppar, i ett mellanstadium och delar sig ohämmat. Ju fler cancerceller som bildas, desto trängre blir utrymmet i benmärgen. Den normala blodbildningen blir allt sämre och det uppstår en brist på röda blodkroppar. Andra symtom är ökad infektionsrisk beroende på brist av vita blodkroppar och blåmärken och blödningar när bristen på blodplättar försämrar blodets förmåga att levra sig.

– Våra studier har varit kontroversiella. Rådande uppfattning är att orsaken till den försämrade blodbildningen är att de cancerceller som bildas i benmärgen tränger bort stamcellerna. Vi visar motsatsen, att blodstamcellerna finns kvar i benmärgen. Det skulle kunna förklara varför en stor del av B-ALL-patienterna ganska snabbt får tillbaka en bra blodbildning efter att de har börjat sin behandling och antalet cancerceller minskar, säger Mikael Sigvardsson.

Han är professor vid Institutionen för biomedicinska och kliniska vetenskaper vid Linköpings universitet och Avdelningen för molekylär hematologi vid Lunds universitet, och så är han den första författaren till studien.

– Vi jobbar med grundforskning för att bättre kunna förstå de långsiktiga effekterna som anemi och infektioner. Samtidigt lär vi oss mer och mer om hur benmärgen påverkas och leukemicellerna uppför sig. Det blir allt mer uppenbart att de svårigheter med blodbildningen som uppstår kanske inte bara orsakas av cancerbehandling med cytostatika utan även av sjukdomen i sig. Leukemicellerna tycks vara toxiska för benmärgen, säger Mikael Sigvardsson.

Mjältens storlek ökar

Forskarna i Linköping har utvecklat en egen musmodell som har stor överensstämmelse med sjukdomen i människa.

– Det är svårt att studera mekanismerna vid leukemi på patienter. Med våra musmodeller går det att simulera cancern och studera förändringarna. Pax 5 är den vanligaste transaktionsfaktorn som muteras vid B-cells leukemi. Vi har utvecklat en modell där vi transplanterar primära tumörceller från möss som bär kombinerade heterozygota mutationer i Pax5- och Ebf1-generna. Två musstammar, Cd45.1 och Cd45.2 är identiska förutom en aminosyra, och om vi för över tumörceller från Cd45.2 i Cd45.1 kan vi följa tumörceller och normala celler parallellt. Det är väldigt funktionellt.

Då mössen i studien transplanterades med tumörceller ökade antalet leukemiceller snabbt, men det totala antalet benmärgsceller förblev konstant.  Mjältens storlek och cellantal ökade också. Efter två veckor var ökningen av tumörceller till stor del begränsad till de perifera platserna. Då blodstamceller från mössen med leukemi transplanterades till friska möss, fungerade blodstamcellerna till en början bra. Efter en tid började de däremot försvinna från benmärgen och kunde inte längre att bilda nytt blod i de friska mössen. Analyser av celler från benmärgen från 19 B-ALL patienter från Lunds Universitetssjukhus har gett samma resultat. Andelen blodstamceller i benmärgen förblev densamma. Att studera de humana stamcellernas långtidsfunktion är däremot utmanade, så här måste forskarna luta sig mot observationer i djurmodeller.

– Hos vissa leukemiöverlevare se man att ett mindre antal blodstamceller tar över, så att alla blodceller i kroppen härstammar från ett fåtal stamceller. Oftast finns mutationer i dna som kan ha orsakats av cytostatika och gör att de växer bättre än andra celler. Sådana mutationer kan vara ett första steg mot utvecklande av en ny cancer.

Leukemin orsakar defekter

Studien pekar på att även själva leukemin orsakar defekter i blodstamcellerna.

– Det verkar som att de stamceller som finns kvar har en funktionell skada som inte kan ses förrän efter en lång tid. Vi tror detta kan förklara en del av de långtidseffekter man kan se hos vissa vuxna som överlevt cancer som barn. Ju äldre vi blir, ju färre stamceller bidrar till blodbildningen. Med åldern samlar man dessutom på sig genetiska förändringar, och ju färre stamceller som producerar, ju större är risken att det ackumuleras. Effekten blir allt mer dramatisk, säger Mikael Sigvardsson.

Det är svårt, säger Mikael Sigvardsson, att studera vad som händer i benmärgen. I processen försvinner mycket information.

– Benmärgen är lite av ett svart hål, vi vet inte riktigt var i benmärgens mikromiljö cellerna befinner sig. Nu försöker vi använda så kallad kall laser, med vilken det går att skiva ben och fortfarande ha kvar levande celler på ytan. Vi vill se var leukemicellerna befinner sig och hur de beter sig, de kanske de tvingas flytta på sig över sjukdomstiden. Har de olika ställen att sätta sig på i olika stadier? Vi vill också undersöka mjälten, tar den eventuellt över blodcellsproduktionen och hur går det i så fall till?

Kanske går cancern att motverka med andra parametrar än cellgifter genom att angripa tumörcellerna direkt. Vi hoppas att vår forskning kan bidra till ytterligare studier av de bakomliggande orsakerna till sekundära cancerformer och långsiktiga medicinska tillstånd hos leukemipatienterna, säger Mikael Sigvardsson.

– Vi hoppas att vår forskning kan bidra till ytterligare studier av de bakomliggande orsakerna till långsiktiga medicinska tillstånd hos leukemipatienter, säger Mikael Sigvardsson.

Akut lymfatisk leukemi (ALL) är den vanligaste formen av leukemi med cirka 90 procent av alla leukemifall. Den drabbar främst barn. Vid ALL delar sig omogna lymfocyter, framför allt i benmärgen, okontrollerat. Dessa mognar aldrig till fungerande lymfocyter utan hämmar och tränger undan den friska benmärgen. Beroende på cellinje, B- eller T-lymfoblastlinje, och mognadsgrad indelas sjukdomen i B-ALL, T-ALL respektive Burkitt leukemi. B-ALL är vanligast med 75 procent av fallen.