Nya markörer och terapier på väg mot transplantationsutlöst mikroangiopati
Diagnos och behandling av trombotisk mikroangiopati, en sällsynt men väldokumenterad, livshotande komplikation av allogen benmärgstransplantation (TA-TMA eller HSCT-TMA), har förbättrats avsevärt de senaste åren.
Det berättar Ivan Moiseev, hematolog vid St. Petersburg State Pavlov Medical University och medlem av arbetsgruppen för transplantationskomplikationer vid European Association of Blood and Bone Marrow Transplants, EBMT. Om vilka förbättringar som uppnåtts avslöjar han vid det nordiska HSCT-komplikations-webinaret som tar plats onsdagen den 10 november i Onkologisk Tidskrifts regi.
Du kan anmäla dig till webinariet här.
”Vårt sätt att beskriva TA-TMA är för närvarande under snabb utveckling. Faktum är att det tills nyligen inte funnits några standardkriterier för att diagnostisera sjukdomen. Ej heller några effektiva behandlingar,” säger Ivan Moiseev. Till mötet kommer han bl.a. presentera de senaste resultaten från ett pågående initiativ som lanserats av EBMT i samarbete med Center for International Blood & Marrow Transplant Research (CIBMTR) och ASIAN BMT med målet att bättre kunna ställa rätt diagnos och påbörja den mest lämpliga behandlingen.
”Syftet med initiativet är att standardisera de kriterier som behövs för att kunna beskriva denna komplikation med tillräcklig precision, något jag kommer att beskriva på mötet. Dessutom kommer jag att beröra några av de största framsteg som skett de senaste åren i utvecklingen av nya behandlingar för just denna komplikation i form av t.ex. komplementterapier och immunmodulerande medel,” säger han.
Diagnosen är svår att ställa
Att ställa den rätta diagnosen är relativt svårt, eftersom transplantationsutlöst trombotisk mikroangiopati vanligtvis uppstår tillsammans med andra komplikationer. Det gäller först och främst Graft-versus-host disease (GVHD), ett tillstånd där cellerna från donatorn (graft) angriper cellerna i värden (host). Men det gäller även ett stort antal andra tillstånd som t.ex. virala reaktiveringar och allvarliga infektioner med bakterier, virus och svampar.
"För att kunna särskilja komplikationerna är det nödvändigt att noggrant kunna identifiera symtomen på transplantationsutlöst trombotisk mikroangiopati och symtomen från andra komplikationer, samt från stamcellstransplantation. Forskargrupper runt om i världen arbetar hårt för att hitta nya markörer som kan hjälpa hematologer att ställa diagnosen med tillräcklig säkerhet,” förklarar Moiseev. Som exempel nämner han att forskargrupper arbetar för att kunna identifiera de
så kallade schistocyterna som cirkulerar i blodet när trombotisk mikroangiopati bryter ner de röda blodkropparna. Eftersom man vet att dessa fragment av röda blodkroppar samlas i kapillärerna är det upplagt att försöka använda dem som en biomarkör.
En helt annan väg att gå enligt Ivan Moiseev är att använda P-Cystatin C som biomarkör. I laboratoriet har forskargrupper nämligen hittat tecken på njurskador efter TA-TMA, skador som inte identifieras med de vanliga screeningmetoderna, t.ex. mätning av serumkreatinin. Men genom att mäta den endogena markören P-Cystatin C verkar man kunna identifiera TA-TMA trots att kreatinnivåerna är normala.
Han nämner också det terminala membranangreppskomplexet C5b-9, som vanligtvis är förhöjt hos patienter med TA-TMA, och att nivån av C5b-9 i en pediatrisk kohort visade sig vara förhöjd hos 70 procent av TA-TMA-patienterna. Dessa patienter hade ett mer aggressivt sjukdomsförlopp och därmed också en högre risk att dö av TA-TMA.
"Men även om sådana markörer kan användas för att identifiera komplikationen, finns det ännu ingen markör för att mäta svårighetsgraden hos en given patient," säger han.
Nya studier ger hopp
Utvecklingen av säkra metoder för att diagnostisera TA-TMA är bara första steget på vägen mot att kunna behandla patienter som drabbats av komplikationen. Ett nästa och avgörande steg är att kunna erbjuda patienterna en effektiv behandling, något som har visat sig vara lättare sagt än gjort, enligt Ivan Moiseev.
Under en tid, när sjukdomen ansågs vara nära besläktad med trombotisk trombocytopen purpura, försökte många transplantationscentra behandla TA-TMA-patienter med plasmaferes, där patientens plasma avlägsnas och ersätts med albumin från frisk blodgivarplasma. Behandlingen visade sig dock snabbt försämra patienternas prognos på grund av blygsam effekt och ökad risk för blödning.
”Därför gick man över till att prova en terapi som gick ut på att trappa ner eller avbryta behandlingen med de immunsuppressiva kalcineurinhämmarna och ersätta dem med andra immunsuppressiva läkemedel som t.ex. mTOR-hämmare eller steroider. Men den behandlingen leder till en exacerbation av GVHD, vilket är associerat med TA-TMA och minskar överlevnaden,” säger Ivan Moiseev. Han hänvisar till en stor analys av den amerikanske hematologen och onkologen Fred Hutchinson, där slutsatsen var att ett avbrytande eller en nedtrappning av immunsuppressiv behandling endast hade en försumbar effekt på överlevnaden, om någon alls.
”De senaste åren har man börjat prova nya behandlingsvägar. En av vägarna är terapier baserade på komplementaktiveringshämmaren eculizumab, som i en del studier har visat god effekt på såväl överlevnadsgrad (SR) som total responsrate (ORR). Hittills är dock bevisen på effekt fortfarande något kontroversiellt, eftersom en del forskargrupper anser att antalet studier är för litet och att studiernas kvalitet är för dålig för att kunna dra några slutsatser av,” fortsätter Ivan Moiseev.
"De nuvarande bevisen har kritiserats för att nästan uteslutande baseras på observationsstudier. Om man verkligen vill undersöka effekten behövs det randomiserade studier av högre kvalitet och mer omfattande retrospektiva kohortstudier,” säger han.
Att specialisterna fortfarande ser ljus i slutet av tunneln beror på att det just nu finns ett flertal andra studier med nya lovande terapier, som t.ex. behandling med låga doser av läkemedlet Defitelio (defibrotid), vilket till viss del verkar kunna förhindra utveckling av GVHD i samband med TA-MTA efter allogen benmärgstransplantation.
"Behandlingen förbättrade avsevärt överlevnaden efter allogen benmärgstransplantation. Effekten måste dock fortfarande dokumenteras ordentligt via registerstudier såväl som multicenterstudier innan vi kan säga något definitivt om huruvida läkemedlet faktiskt kan användas mot TA-MTA," säger Ivan Moiseev.
En annan lovande behandling som är på väg är läkemedelsföretaget Omeros läkemedel Narsoplimab (OMS721), en human monoklonal antikropp riktad mot det mannanbindande och lektinassocierade serinproteas-2 (MASP-2). Som effektorenzym i lektinvägen påverkar MASP-2 en central väg i komplementsystemet, som i första hand aktiveras av vävnadsskada och mikrobiell infektion. Narsoplimab är designat för att förhindra komplementmedierad inflammation och endotelskada medan respektive funktioner inom det innata immunsystemet förblir intakta. Eftersom amerikanska FDA har beskrivit läkemedlet både som en "genombrottsterapi" och en "behandling mot sällsynta sjukdomar” kan nu amerikaner som antingen löper hög risk att utveckla HSCT-TMA, eller redan har gjort det, behandlas med läkemedlet. Europeiska EMA har också blåstämplat läkemedlet för behandling av HSCT-TMA.
