Ny typ av immunterapi har potential att förbättra överlevnaden efter AML

Sten Eirik W. Jacobsen

Forskare vid Universitetet i Oslo och Karolinska Institutet har presenterat en ny typ av immunterapi som effektivt angriper cancerceller vid akut myeloisk leukemi (AML). AML har hög dödlighet så det angeläget att hitta nya effektiva behandlingar.

En studie som publicerats i Nature Cancer nyligen visar den nya typen av immunterapi lovande effekt på patientceller i möss.

– AML är den vanligaste formen av leukemi bland vuxna och har hög dödlighet så det angeläget att hitta nya effektiva behandlingar, säger Sten Eirik W. Jacobsen, professor vid Karolinska Institutet och Karolinska Universitetssjukhuset.

Den genomsnittliga femårsöverlevnaden för AML är cirka 30 procent med dagens behandlingar. Det finns ingen godkänd immunterapi mot AML, med undantag för stamcellstransplantation, vilket är en behandling med potentiellt livshotande biverkningar.

ICB inte effektivt vid AML

De senaste åren har framsteg gjorts inom immunterapi. Mutationer i patienters cancerceller anses ha betydelse för effekten vid behandling med immune checkpoint blockad (ICB). ICB är däremot inte effektiv vid AML. De flesta mutationer är unika för den enskilde patienten, och därför är det svårt att målinrikta deras behandling. Väldigt få mutationer har dessutom möjlighet att aktivera immunförsvaret.

– Studien har växt fram de senaste fem åren genom att vi aktivt letar efter DNA-mutationer som är gemensamma för olika patientgrupper, säger Johanna Olweus, professor i medicin och forskningsledare för forskargruppen vid Universitetet i Oslo och Oslo Universitetssjukhus.

– Mutationer är på många sätt idealiska behandlingsmål, eftersom de alltid förekommer i cancerceller och inte i normala celler, men 99 procent av mutationerna är unika för den enskilde patienten eller tumören. En procent av mutationerna hittas dock i flera patienter och dessa är speciellt intressanta. Mutationerna kan gå igen i undergrupper och några få går igen mellan patienter i olika typer av cancer.

Liknar CAR-T-terapi

Mutationer i genen FLT3 är vanliga vid AML och bidrar ofta till att sjukdomen accelererar. Återkommande mutationer i FLT3 förekommer hos ungefär en tredjedel av patienterna med de novo AML. Forskarna i Oslo har lyckats identifiera T-celler som känner igen och dödar celler som har en specifik mutation i FLT3-genen. I samarbete med forskargrupper vid Karolinska Institutet har man testat vilken effekt dessa har på AML-celler från patienter och även hur de påverkar friska celler. Forskarna har använt ett flertal modeller genererade från mer än en patient. Patientceller med mutationen har transplanterats in i möss som sedan behandlades med T-cellerna.

T-cellsreceptorn (TCR) visade sig reaktiv mot den återkommande D835Y-mutationen i FLT3-tyrosinkinasdomänen (TCRFLT3D/Y). TCRFLT3D/Y-omdirigerade T-celler eliminerade AML-celler som hyser FLT3D835Y-mutationen hos mössen. Cancern eliminerades snabbt och effektivt, utan att märkvärt påverka friska celler.

– Det är samma typ av behandling som finns med CAR-T-celler för akut lymfatisk leukemi, ALL. Patientens immunceller modifieras genetiskt i laboratoriet med en CAR molekyl innan de ges tillbaka till patientens blodcirkulation, säger Johanna Olweus.

En svår upgifft

CAR-T-celler kan emellertid bara känna igen molekyler som sitter på cancercellens utsida, och det har visat sig mycket svårt att finna en effektiv och säker CAR-T behandling för AML patienter.

– Den molekyl vi upptäckt, en T-cellsreceptor, kan ”se” mål även inuti cancercellerna. Det gör immuncellerna i stånd att uppsöka och döda AML leukemiceller som har den specifika mutationen, säger Johanna Olweus.

Sten Eirik W. Jacobsen tillägger:

– Våra experimentella studier visar att mutationer som delas mellan patienter kan vara attraktiva måltavlor för framtida effektiv T-cellsbehandling mot AML och potentiellt andra cancerformer.

Eliminerade stamceller

Ett väsentligt fynd var att T-cellerna också eliminerande de leukemiska stamcellerna som ger upphov till leukemin.

– Vi har starka data från musmodeller att det var effektivt för att förstöra leukemistamceller. Dessa är svåra att döda med traditionell behandling, de delar sig långsamt och cellgift riktar sig mot celler som delar sig snabbt. Att behandlingen kunde döda leukemistamceller är ett resultat som vi blev jätteglada för, det ger oss en chans att kunna bota AML, säger Johanna Olweus.

Forskarna vid Universitetet i Oslo och Karolinska Institutet har även samarbetat om att utveckla ny immunterapi mot är ALL som finns i två huvudformer – B cellstyp och T-cellstyp. För T-cell ALL finns det idag inte någon tillgänglig immunterapi. Vid en relaps är enda alternativet transplantation.

– Vi har upptäckt en T-cells receptor som effektivt känner igen målmolekyler inuti både T-ALL och B-ALL. Där har vi kommit långt i att utveckla behandling som kan testas i patienter. Vi hoppas att de första patienterna inkluderas 2025, säger Johanna Olweus.

Resultaten publicerades i Nature Biotechnology 2022. Även i dessa studier bidrog forskarna från Karolinska Institutet med viktiga studier i möss där man effektivt eliminerade patienternas ALL-celler.

– Nu samarbetar forskarna i Oslo och vid Karolinska Institutet för att identifiera nya T-cells receptorer som specifikt och effektivt kan eliminera leukemistamcellerna i andra hematologiska maligniteter som i dag är obotliga, säger Sten Eirik W. Jacobsen.