Klinisk effekt av terapeutisk vaccination mot CALR-muterad MPN uteblev

Morten Orebo Holmström

EHA: Ett nytt experimentellt terapeutiskt cancervaccin kan inducera en starkt immunologisk respons hos patienter med CALR-muterat myeloproliferativ neoplasi (MPN), men den kliniska effekten av vaccinet uteblir. Vi har knäckt en bit av koden, men det är långt kvar, säger en av forskarna bakom vaccinet.

En grupp forskare från National Center for Cancer Immunotherapy (CCIT-DK) står bakom det terapeutiska cancervaccinet. Utvecklingen har nått så långt att vaccinet har testats i en fas 1-studie på tio patienter med CALR-muterad MPN. I mer än 95 procent av MPN -fallen drivs sjukdomen av en mutation i antingen CALR-, JAK2- eller MPL-genen. Fas 1-studien visade att vaccinet klarar den första delen av uppgiften som förväntat, men sedan upphör framgångssagan.

- Vi har upptäckt att CALR-mutationerna, som vaccinet riktar sig mot är immunogena och att det är möjligt att inducera ett immunsvar mot dem genom vaccination. Vaccinet inducerar ett starkt immunologiskt svar i det perifera blodet, men det har tyvärr ingen klinisk effekt hos patienterna. Så nu behöver vi ta reda på varför så är fallet. Det är nog en lång väg kvar, men jag är förhoppningsfull. Vi kommer att knäcka koden, säger läkaren Morten Orebo Holmström som har varit med om att utveckla vaccinet.

Han presenterade forskningen bakom utvecklingen, såväl som utmaningarna och perspektiven för terapeutisk cancervaccination mot CALR-muterad MPN, vid den orala sessionen "Myeloproliferative neoplasms (MPN): Viewing MPN through a different lens" vid fredagens program på EHA 2022.

Immunförsvaret förlorar kampen

CALR-mut-vaccinet är ett peptidvaccin, vilket betyder att det består av en peptid som härrör från den muterade CALR-proteinsekvensen. Vaccinet injiceras subkutant med en adjuvans (montanid ISA-51), som stimulerar och aktiverar CALR-specifika T-celler.

- Vi kan se att vårt vaccin får de tumörreaktiva T-cellerna att vakna och bilda interferon-gamma när de stimuleras med muterad CALR. Ändå saknas den kliniska effekten. Vi vet inte varför. Men en av våra teser är att andelen sjuka celler i blodet utgör ett hinder, säger Morten Orebo Holmström.

I CALR-muterat MPN bär nästan alla cirkulerande myeloidceller CALR-mutationen.

- Den enorma produktionen av sjuka celler betyder tydligen att vi kan inducera ett immunsvar i det perifera blodet. Men eftersom det bildas så många nya och sjuka celler kan frånvaron av en klinisk effekt eventuellt bero på att immunförsvaret inte hänger med, och därför till slut förlora striden i periferin, säger Morten Orebo Holmström.

En av de tio patienterna i fas 1-studien hade en mycket låg andel muterade cancerceller i blodet och här hade forskarna hoppats kunna se att vaccinet kunde ta bort resterande sjuka celler. Så var dock inte fallet.

- Även om en patient hade relativt få sjuka celler i blodet jämfört med de andra patienterna var det svårt för immunförsvaret att bli av med sjukdomen. Sjukdomen finns överallt och det bildas hela tiden nya och sjuka celler. Detta kan göra att immunförsvaret blir utarmat. Dessutom kan de tumörreaktiva T-cellerna också påverkas av CALR-mutation, vilket troligen påverkar deras funktionalitet, säger Morten Orebo Holmström.

Vaccinet ska in i benmärgen

För att vinna striden måste de T-celler som aktiveras av vaccinet nå in i benmärgen och inducera den immunologiska responsen där cancerstamcellerna finns. Det är här nästa hinder uppstår.

- Vi har gjort analyser som tyder på att de tumörreaktiva T-cellerna som känner igen CALR-mutationen inte kan hitta in i benmärgen. Nästa steg är att ta reda på om detta stämmer för att sedan etablera försök som kan göra oss klokare på hur vi kan få vaccinet att döda cancerstamcellerna i benmärgen. Vi ska inte vaccinera fler patienter just nu, det är inte vägen framåt, eftersom vi har sett att den kliniska effekten uteblir, fortsätter Morten Orebo Holmström.

För närvarande är Morten Orebo Holmström involverad i flera studier som undersöker hur vaccinet påverkar immunförsvaret på cellnivå och som förhoppningsvis kan hjälpa till med att finna de pusselbitar som saknas för att uppnå en klinisk effekt av terapeutisk cancervaccination.

- Tyvärr är detta inte ett isolerat problem som endast relaterar till vårt vaccin. Detta är ett allmänt problem med terapeutisk cancervaccination: vaccinerna har få biverkningar, men den kliniska effekten är generellt sett dålig och inkonsekvent. Vägen framåt innebär sannolikt att kombinera vacciner med kemoterapi och checkpoint-hämmare. Där finns det mycket att hämta tror jag, avslutar Morten Orebo Holmström.