Onkolog: Biverkningar till immunterapi kan vara ett positivt tecken

Immunterapi har lett till att överlevnaden för flera cancerformer har förbättrats men biverkningarna är komplexa och drabbar många.

– Biverkningarna måste ändå sättas i relation till nyttan, säger Hildur Helgadottir, överläkare i onkologi på Karolinska universitetssjukhuset.

Immunterapi med så kallade checkpointhämmare är numera en etablerad behandling för många olika cancerformer. Det betyder att vissa av de sjukdomar som tidigare hade en dålig prognos nu kan behandlas mer effektivt.

Men det handlar inte om, som vid andra cancerbehandlingar, att terapin i sig ska angripa tumörcellerna. Syftet är i stället att lätta på immunförsvarets naturliga bromsar för att det ska kunna upptäcka och sedan angripa cancerceller. Baksidan är biverkningar där reaktionerna ibland kan bli så kraftiga att behandlingen måste avbrytas. 

– Men biverkningar kan även vara ett positivt tecken, säger Hildur Helgadottir. En biverkan kan nämligen vara en indikation på att immunsystemet har stimulerats på det sätt vi ville.

Till exempel kan vitiligo, en biverkan som ger vita partier i huden, ofta vara ett tecken på att behandling mot melanom fungerar.

– Även när biverkningarna är så kraftiga att vi tvingas avbryta i förtid kan vi ofta se att behandlingen har haft önskad effekt.

De flesta biverkningar är milda

Hon menar inte att biverkningar ska ses som något positivt, de är ett verkligt bekymmer och något som behandlande läkare måste förhålla sig till. Inte minst eftersom de flesta patienter får någon form av biverkan, de flesta är förvisso milda och hanterliga men kan i sällsynta fall vara mycket allvarliga eller till och med livshotande. 

– Risken för biverkningar måste självklart sättas i relation till nyttan. Inom mitt specialområde, malignt melanom, var det tidigare endast fem procent av patienterna med spridd sjukdom som levde efter fem år. Med immunterapi har överlevnaden ökat till 50 procent och en andel blir till och med botade.

Ett problem är att de immunrelaterade biverkningarna kan uppstå i så gott som alla kroppens organ och vävnader, ett annat är att de skiljer sig mycket från de som förekommer vid traditionella onkologiska behandlingar. Vården har därför tvingats ställa om för att kunna ta hand om immunterapibehandlade patienter på bästa sätt. Onkologer behöver arbeta ihop med andra medicinska specialister som har kännedom om olika organsystem och autoimmuna sjukdomar, som reumatologer, endokrinologer, hudläkare och gastroenterologer. Samtidigt finns ett behov av att ge vårdgivare utanför sjukhuset ökad kunskap. 

– Patienter under behandling har sin primära vårdkontakt hos oss på onkologen men det händer att andra professioner tar kontakt. Bland annat har tandläkare hört av sig eftersom de är osäkra på hur de ska hantera patienter som får immunterapi. De är av förklarliga skäl oroliga då sedvanlig onkologisk behandling med cytostatika kan öka infektions- och blödningsrisken vilket gör det mindre lämpligt att genomföra olika ingrepp. Men med immunterapi är det dock sällan någon risk med dylika mindre ingrepp.

Mutationer aktiverar immunförsvaret

Melanom är en av de tumörsjukdomar där immunterapi fungerat bäst vilket har en förklaring. 

– Immunförsvaret är riggat för att känna igen sådant som är främmande jämfört med kroppens egna celler, dit hör bland annat virus och bakterier. Däremot är skillnaden mellan en tumör och en frisk cell förhållandevis liten vilket gör att immunförsvaret inte alltid aktiveras. 

Vid malignt melanom, som ofta uppstår relaterat till solskador på DNA, finns mutationer och främmande proteiner vilket gör att immunförsvaret förstår att här finns något som det måste reagera på. En cancerform som också är relativt känslig mot immunterapi är lungcancer. Där är det ofta rökning som lett till att det uppstått flera genmutationer.

– Det är tydligt att cancerformer med mycket skador på sitt cell-DNA lämpar sig bäst för immunterapi.

De biverkningar som uppkommer vid immunterapi är inte bara olika typer av reaktioner, de är även mer oförutsägbara än vid andra cancerbehandlingar.

– Det är lite av ett lotteri vem som drabbas, men vi vet att personer med en autoimmun sjukdom har en ökad risk. Förklaringen är att deras immunsystem är mera benäget att reagera på kroppsegna vävnader och dessa reaktioner kan förstärkas av immunterapin. Immunterapin kan då göra att de försämras i den autoimmuna sjukdom som de redan har eller att de får en autoimmun biverkan i ett annat organ. 

Därför krävs det, menar Hildur Helgadottir, att vården för en öppen diskussion med patienter om de risker som finns.

– En viktig fråga är då om det finns andra bra behandlingsalternativ. En annan är om de har en pågående behandling för sin autoimmuna sjukdom, då kan det vara tveksamt att tillföra en behandling som stimulerar immunsystemet samtidigt som de behöver en behandling som bromsar det. 

Immunterapi inget för organtransplanterade  

En grupp där immunterapi helt klart är mindre lämplig är för personer som har fått ett nytt organ vilket kräver en livslång immunsupprimerande behandling. Skulle de få en immunstimulerande onkologisk behandling finns en risk att det transplanterade organet stöts bort, vilket är ett livshotande tillstånd.

Det fanns inledningsvis även en oro för vad som skulle hända när personer som behandlas med immunterapi skulle vaccineras mot covid-19.  Även här handlar det om två olika immunmodelerande behandlingar samtidigt, och med fanns en risk för ökade biverkningar eller mindre effekt. 

– Oron verkar vara obefogad, och därför rekommenderar vi alla våra patienter att vaccinera sig. Dessutom har man sett att vaccin inte verkar ha en negativ inverkan på immunterapins antitumorala effekt. 

Trots de utmaningar som finns är Hildur Helgadottir hoppfull inför framtiden. 

– Det har hänt så mycket inom onkologin under de senaste tio åren, inte minst inom melanom. Nya behandlingsstrategier studeras nu som att kombinera olika typer av behandlingar.

Hon är även hoppfull över den nya LAG-3-blockerande antikroppen relatlimab, en ny typ av immuncheckpointhämmare. Den aktiverar immunförsvarets T-celler via en annan mekanism jämfört med immuncheckpointhämmarna som hittills är godkända, nivolumab (Opdivo) och pembrolizumab (Keytruda) som blockerar PD-1 eller ipilimumab (Yervoy) som blockerar CTLA-4. Hon hoppas även att hennes egen forskning kring att kombinera immunterapi med strålning kan ge intressanta resultat.

–Det forskas mycket på hur olika behandlingar ska kombineras eller i viken ordning dessa ska ges. Själv tittar jag på hur vi skulle kunna kombinera strålbehandling med immunterapi. Med strålbehandlingen sätter vi i gång en kaskad med DNA skador, celldöd och släpp av tumörantigener, inflammation och aktivering av immunceller vilket i teorin ska öka effekten av immunterapi om ges samtidigt. 

Vill du veta mer om immunterapi och biverkningar har Hildur Helgadottir, tillsammans med kollegor inom olika specialiteter, skrivit två artiklar i Läkartidningen. Där finns mer detaljerade beskrivningar av biverkningar och hur de ska hanteras.  

Del 1 hittar du här, och del 2 finns här:

Även det nationella regimbiblioteket har publicerat ett stöddokument. Det finns här:

Fakta – Checkpoint-hæmmere

Immuncheckpointhämmare är monoklonala antikroppar som ges intravenöst och är riktade mot inhiberande cellytereceptorer i immunförsvaret. CTLA-4 uttrycks på T-celler och har en viktig roll vid reglering av T-cellsaktivering i lymfkörtlar. PD-L1 och PD-L2 finns på bland annat cancerceller, och vid bindning till PD-1 på T-celler motverkas det immunologiska svaret. 

Immuncheckpointhämmare är idag godkända för behandling av cancerformer som hud-, lung-, njur-, urinblåse-, huvud- och hals-, levercell-, tarm-, matstrupe- och trippelnegativ bröstcancer samt för Hodgkins lymfom. Behandlingarna ges som intravenöst dropp med olika intervall beroende på regim, från varannan till var sjätte vecka. Indikationerna har blivit fler, allteftersom studier har visat goda resultat, och även olika kombinationer har godkänts, som två immunkontrollpunktshämmare tillsammans eller immunkontrollpunktshämmare i kombination med tyro­sinkinashämmare eller olika cytostatika.