IDH1/2-hämmare fördröjer progression eller död vid IDH-muterat låggradigt gliom

Behandling med IDH1/2-hämmaren vorasidenib ger en ökad progressionsfri överlevnad (PFS) jämfört med placebo hos patienter med kvarvarande eller recidiverande IDH1/2-muterad låggradigt gliom. Det var en av slutsatserna när fas 3-studien INDIGO.

Enligt forskarna bakom studien fick de patienter som behandlades med vorasidenib som monoterapi en statistiskt signifikant och kliniskt meningsfull förbättring av både PFS och tid till nästa intervention jämfört med de patienter som fick placebo. Behandlingen gav även en bättre tumörkontroll utöver vad en traditionell kemoterapi och strålbehandling ger. Vilket forskarna menar kommer att göra det möjligt att fördröja användningen av strålbehandling.

Framstegen är viktiga eftersom det här är det första större terapeutiska framsteget inom det låggradiga gliomområdet under de senaste decennierna.

– Jag känner mig försiktigt optimistisk när jag tittar på de resultat som finns tillgängliga nu. Om de positiva resultaten kvarstår vid studiens slut är den största kliniska betydelsen att patienterna med IDH-muterade gliom skulle kunna få en längre tid efter operation utan onkologisk behandling med strålbehandling och cytostatika. Därmed skulle eventuella kognitiva biverkningar som minnessvikt, hjärntrötthet och eventuell hypofyssvikt kunna skjutas framåt under förhoppningsvis lång tid vilket skulle leda till en ökad livskvalitet med bibehållna neurokognitiva och endokrina funktioner, säger Maria Sandström, överläkare i Onkologi och ledamot i nationella styrgruppen för hjärntumörer.

Många frågor återstår

Än så länge är det dock svårt att med säkerhet uttala sig om studiens långsiktiga betydelse, säger Maria Sandström.

– Styrkor är att studien är förhållandevis stor, att den är placebokontrollerad och randomiserad. Och utifrån vad vi vet nu är det ett intressant läkemedel eftersom det är riktat mot en sjukdomsalstrande och drivande mutation i tumörcellerna. Positivt att även barn inkluderades i studien. Svagheten är att det kommer att vara omöjligt att veta hur PFS kommer att översättas i OS när studien är färdig eftersom de som fick placebo kunde göra en cross-over och få det aktiva läkemedlet om sjukdomen förvärrades.

Maria Sandström menar även att de tidiga resultat som nu presenterat inte riktigt går att uttala sig om eftersom progressionsfri överlevnad för gruppen med dagens behandling är mellan tre och tio år medan studien endast kan redovisa den progressionsfria överlevnaden efter cirka tre år.

– Tid måste förflyta och data måste mogna och det enda vi nu kan säga är att studien är intressant och vi ser fram emot de slutgiltiga resultaten, säger hon.

IDH-muterat låggradigt gliom är en relativt ovanlig tumörform och dessutom den som det går allra bäst för när man tittar på hela gruppen gliom. Totalt rör det sig ungefär om 80–100 fall per år i Sverige. Däremot är det en grupp av patienter som ofta är relativt unga och har stor del kvar av livet.

Tumörkrympning hos flera patienter

De 366 patienterna som var med i INDIGO-studien hade antingen kvarvarande eller recidiverande grad 2 oligodendrogliom eller astrocytom med en IDH1- eller IDH2-mutation och hade genomgått kirurgi som enda behandling för gliom innan de inkluderades i studien.

De patienter som deltog i studien var 12 år eller äldre med grad 2 oligodendrogliom eller astrocytom. Kriterierna för medverkan i studien var även att patienterna inte skulle vara i behov av omedelbar behandling eller ha andra högriskegenskaper, ha en centralt bekräftad IDH1- eller IDH2-mutation, ha genomgått en eller flera operationer för gliom mellan ett och fem år före randomisering, vara i ett gott allmäntillstånd samt centralt bekräftad mätbar icke-kontrastladdande sjukdom som kan utvärderas med MR. Patienter som redan fått onkologisk behandling för sitt gliom har inte varit med i studien. Även patienter med någon form av förhöjd risk för snabb progress exkluderades.

Patienterna randomiserades 1:1 för att antingen få 40 mg vorasidenib en gång dagligen i kontinuerliga 28-dagarscykler eller till att få placebo. Patienter i placebo-armen erbjöds möjlighet att gå över till vorasidenib-armen vid centralt bekräftad sjukdomsprogress.

Medianvärdet för PFS som observerades med studieläkemedlet var 36,8 månader (95 % CI, 11,2–40,8) bland patienter med icke-kontrastladdande gliom och 3,6 månader (95 % CI, 1,8–6,5 månader) bland dem med kontrastladdande gliom. Dessutom observerades tumörkrympning hos flera patienter.

Förutom PFS och tid till nästa intervention, utvärderar studien Overall respons rate, ORR, för vorasidenib, total överlevnad, tumörtillväxthastighet, säkerhet/tolerabilitet, hälsorelaterad livskvalitet (HRQOL) genom Functional Assessment of Cancer Therapy-Brain Questionnaire och plasmafarmakokinetik som sekundära effektmått. De explorativa effektmåtten för studien inkluderar anfallsaktivitet, HRQOL av EuroQol 5 Dimension 5 Level, neurokognitiv funktion och patientens globala intryck av förändring.

För att bedöma ORR kommer en MR-undersökning av hjärnan att utföras var tredje månad under månaderna 3 till 36 månader, var 6:e månad från månad 37 till 62, och varje år därefter.

Svårt att bedöma biverkningar

En tidigare fas 1-studie har även visat att vorasidenib tolereras väl av patienter med IDH-muterade låggradiga gliom. Den nya studien visar dock att det finns en dosbegränsande toxicitet. Specifikt uppträdde förhöjda transaminaser hos patienter som behandlades med en dos på 100 mg vorasidenib, men toxiciteten var reversibel vilket gör att behandlingen ansåg ha en acceptabel säkerhetsprofil.

– Eventuella biverkningar är svåra att bedöma innan alla data är färdiganalyserade men reversibel leverpåverkan av onkologiska läkemedel är inte så ovanligt och det brukar vara hanterbart, säger Maria Sandström

Forskarna kommer även att genomföra livskvalitetsmätningar (HRQOL) och neurokognitiva bedömningar var tredje månad under månad 3–36 och var sjätte månad därefter. Gällande epileptiska anfall kommer patienterna att utvärderas varje månad under månaderna 2 till 6 följt av varannan månad därefter.

Vorasidenib är en oral, potent, reversibel, dubbelhämmare av IDH1- och IDH2-enzymerna som penetrerar blod-hjärnbarriären. Läkemedlet har tidigare fått status som banbrytande läkemedelsbeteckning (BTD) av FDA och har nu beviljats ett så kallat ”fast track-status”.