Virusvektor kan hjälpa immunsystemet att döda cancerceller vid glioblastom

En virusvektor, som infekterar blodkärl i hjärnan kan hjälpa immunsystemet att döda cancerceller vid glioblastom. Metoden har utvecklats gemensamt av två forskargrupper vid Uppsala universitet, och målet är att förbättra behandlingen vid denna aggressiva form av hjärntumör.

Glioblastom är så gott som helt resistent mot immunterapi med checkpointhämmare, en behandling som vanligtvis har god effekt vid andra former av cancer. En anledning är att blodkärlen i tumören vid glioblastom är dysfunktionella och fungerar som en barriär som förhindrar mördar-T-celler från att nå tumören. För att befintlig immunterapi ska fungera behöver dessa T-celler komma in i tumören. Nu har en grupp forskare vid Uppsala universitet utvecklat en adeno-associerad virus (AAV)- vektor som tar sig in i hjärnans blodkärl och där producerar en faktor som kallas LIGHT vilket hjälper T-cellerna att ta sig in i tumören. Virusvektorn skapar också en miljö kring blodkärlen som gynnar T-cellernas funktion.

- Mycket förenklat framkallar AAV-LIGHT en transformation av blodkärlen i hjärnan så att strukturen förändras och gör kärlen mottagliga för immunceller. På så vis släpps mördar-T-cellerna in i tumörvävnaden och kan där döda cancercellerna, förklarar Anna Dimberg, professor vid Uppsala universitet, som tillsammans med professor Magnus Essand leder forskningsstudien.

Anna Dimberg berättar att man lyckats omkonstruera blodkärlen i hjärntumörer så att de liknar blodkärlen i lymfoida organ, vilka är specialiserade på att rekrytera naiva och stamcellslika T- celler.

-Vi resonerade att om vi kunde få tumörens blodkärl att efterlikna blodkärlen i lymfkörtlar skulle det leda till ökad T-cellsrekrytering in i tumören, vilket visade sig stämma. I anslutning till tumören bildas även så kallade tertiära lymfoida strukturer, TLS. Dessa strukturer, vet vi sedan tidigare, är kopplade till en ökad känslighet för immunterapi, säger Anna Dimberg.

Enligt forskarna tyder mycket på att T-cellerna även aktiveras i dessa strukturer.

Manipulerar cellsammansättning

Magnus Essand förklarar att AAV-LIGHT förändrar sammansättningen av immunceller i TLS-strukturerna, vilket leder till att antalet T-celler ökar.

-Det intressanta är att vi kan manipulera cellsammansättningen i de tertiära lymfoida strukturerna så att det gagnar T-cellerna och vi har sett att den terapeutiska effekten då verkar öka. Det här är helt ny kunskap och målet är att vi, förutom att kunna använda vektorn för att förändra den här typen av strukturer, även ska kunna utnyttja tekniken i kombination med andra immunologiska behandlingar, säger han.

Än så länge är detta grundforskning där man till största del har använt musmodeller.

-I djurmodellerna såg vi att överlevnaden vid glioblastom förlängdes och i vissa fall ledde AAV-LIGHT- behandlingen till bot, säger Anna Dimberg.

Anna Dimbergs och Magnus Essands forskargrupper samarbetar också med kliniska neurologonkologer och patologer och har även undersökt vävnad från patienters hjärntumörer.

Intensiv forskning

Anna Dimberg och Magnus Essand understryker att målet med deras forskning är att den, om inte en alltför lång framtid ska bli tillämpbar, och de räknar med att de första kliniska studierna kan starta om fem år.

- Idag pågår en intensiv forskning kring glioblastom och det råder en optimism om att sjukdomen i framtiden ska kunna botas, säger de båda forskarna.

I maj publicerades en fas 1/2 studie i Nature där kanadensiska och amerikanska forskare studerat antitumörsvar med hjälp av onkolytiska virus i kombination med checkpointhämmaren pembrolizumab som behandlingsmetod vid glioblastom och i dagarna presenterades en studie i iScience av forskare vid Göteborgs universitet som  tillsammans med franska kollegor har lyckats ta fram en metod, där man genom att föra in en molekyl, blockerar vissa funktioner i cellerna så att cancercellerna självdör.

- Att forskningen kring behandling av glioblastom exploderar just nu beror på de senaste årens framsteg med utvecklingen av nya immunterapier. Även om immunterapi ännu inte är framgångsrikt för glioblastom börjar vi nu hitta allt fler vägar för att utnyttja immunförsvaret och vi lär oss hur vi bäst ska kombinera olika behandlingar, säger Magnus Essand.

Studien på AAV-LIGHT publicerades nyligen i tidskriften Cancer Cell.