Svårt sjuka patienter med malignt melanom blir cancerfria med T-cellterapi

ESMO: Danska forskare kan nu visa att T-cellterapi med tumörinfiltrerande lymfocyter leder till fullständig tumörminskning hos var femte patient med malignt melanom som inte har haft nytta av PD-1-hämmare. Behandlingen fördubblar den progressionsfria överlevnaden (PFS) jämfört med standardbehandlingen Yervoy (ipilimumab).

"Det är det största jag har upplevt under min karriär. Det har gått åtta år sedan vi inkluderade de första patienterna i studien och det är oerhört tillfredsställande att vi nu äntligen kan presentera resultaten. Det har gått mycket bättre än vad vi hade vågat hoppas på", säger Inge Marie Svane, professor i klinisk cancer immunterapi och chef för Center for Cancer Immunterapi (CCIT) vid Herlev universitetssjukhus, Danmark, om de resultat som hon och hennes forskarkollegor just har presenterat vid Presidential Symposium på den europeiska cancerkongressen ESMO 2022 (abstract #LBA3). 

CCIT har tillsammans med ett center i Holland genomfört den första randomiserade studien som kan dokumentera en positiv effekt av T-cellterapi på solida tumörer. Studien inkluderade 168 danska och holländska patienter med icke-resektabel cancer i stadium IIIC-IV, av vilka 86 procent hade misslyckats med behandling med PD-1-hämmare. Deltagarna randomiserades till antingen T-cellterapi med tumörinfiltrerande lymfocyter eller standardbehandlingen ipilimumab.

Med en medianuppföljning på 33 månader var PFS 7,2 månader med T-cellterapi jämfört med 3,1 månader med ipilimumab (HR 0,50; 95 % CI: 0,35 - 0,72). Medianöverlevnaden var 25,8 månader med T-cellterapi (95 % CI 18,2 - ej uppnådd) jämfört med 18,9 månader med ipilimumab (95 % CI 13,8 - 32,6). 

Andelen patienter som uppnådde fullständig tumörminskning och därmed var helt cancerfria var tjugo procent med T-cellterapi jämfört med sju procent med ipilimumab. 

"Det är de 20 procent som har störst chans att överleva på lång sikt och kanske till och med bli botade från sitt utbredda maligna melanom. Flera av de patienter som vi behandlade tidigt i denna studie och ännu tidigare i de första mindre studierna lever fortfarande utan tecken på sjukdomsaktivitet åtta till tio år senare. Allt tyder på att vi har att göra med en potentiellt botande behandling", säger Inge Marie Svane. 

God effekt efter misslyckad behandling

De första försöken med tumörinfiltrerande lymfocyter utfördes på patienter innan PD-1-hämmare fanns. Resultaten var goda, men det var oklart hur T-cellterapi skulle fungera för patienter som hade misslyckats med behandling med PD-1-hämmare.

"Om man har misslyckats med en typ av immunterapi är risken för att misslyckas med efterföljande behandlingar vanligtvis högre. Men här visar vi för första gången att T-cellterapi också har god effekt på patienter som misslyckats med PD-1-hämmare. Detta visar att de två formerna av immunterapi är så olika att de inte nödvändigtvis gynnar samma patienter, och det betyder att vi nu har ett bra alternativ för patienter som inte gynnas av den nuvarande standardimmunterapin", säger Inge Marie Svane.

T-cellterapi med tumörinfiltrerande lymfocyter har visat sig vara effektiv främst mot malignt melanom, även om mindre försök med t.ex. lung- och livmoderhalscancer också har visat goda resultat. 

"Nu har vi visat att behandlingen kan vara verkligt effektiv mot malignt melanom. Det är en bra plattform för att försöka utvidga behandlingen till andra cancerformer", säger Inge Marie Svane.

Patientens egna celler

T-cellterapi med tumörinfiltrerande lymfocyter är personlig medicin i bokstavlig mening, eftersom cellerna kommer från patienten själv. För att kunna behandlas måste det vara möjligt att ta bort minst en kubikcentimeter frisk vävnad från tumören. Patientens T-celler finns i tumörvävnaden och har förmodligen riktat in sig på tumören för att försöka döda cancercellerna - dock utan framgång.

I laboratoriet skärs tumörvävnaden i mycket små bitar och behandlas med signalsubstanser som får T-cellerna att söka upp cancervävnaden. De extraherade T-cellerna förökas och aktiveras genom en process som tar fyra till sex veckor. Under denna tid blir färre än en miljon T-celler till 100 miljarder.

Patienten läggs in en vecka innan det är dags att skörda T-cellerna. Under den veckan får patienten högdos-kemoterapi, som liknar den som ges vid en stamcellstransplantation. När immunförsvaret är i botten får patienten dropp med de cirka 100 miljarderna T-celler, som ges fria tyglar under en period då det inte finns några andra störande immunceller i kroppen. Därefter får patienten efterbehandling med mycket höga doser interleukin-2, som håller T-cellerna aktiva och ser till att de fortsätter att dela sig. 

"Det är en tuff behandling och patienterna måste ha gott allmäntillstånd för att klara av den intensiva kemoterapin och interleukin-2, men den kan skötas på vår vanliga canceravdelning. Vi har gjort en studie om livskvalitet som visar att patienterna överlag har bättre livskvalitet efter T-cellsterapi än efter standardbehandling", säger Inge Marie Svane.

Biverkningar av grad ≥3 inträffade hos alla patienter i T-cellterapigruppen och hos 57 procent i ipilimumab-gruppen.

Söker tidigt godkännande 

De danska forskarna kommer nu att försöka få T-cellterapin godkänd som standardbehandling, och de har redan inlett en dialog med myndigheter och regioner om hur man kan skapa en standardiserad tillgång till behandlingen. Forskarna har också bett EMA om hjälp med att inleda den europeiska godkännandeprocessen. 

"Det är en långsam process, så vi försöker få ett tidigt godkännande för att använda behandlingen i Danmark och Holland, där vi har expertisen och ramarna för att ge den vid de två deltagande centren", säger Inge Marie Svane.

"Utmaningen kommer att vara att godkännandeprocessen är uppbyggd kring läkemedelsindustrin. Det är något nytt att en behandling kommer från ett akademiskt center på ett sjukhus, men vi kommer att försöka få ett reguljärt godkännande."

Inge Marie Svane uppskattar att cirka 20 danska patienter kommer att ansöka om behandlingen varje år. Den totala kostnaden för behandlingen kommer att uppgå till cirka 670 000 danska kronor per patient.