Effekten av immunterapi vid pankreascancer skiljer sig mellan kvinnor och män
Hos kvinnor finns en typ av immunceller som motarbetar immunförsvaret, och detta innebär att effekten av immunterapi vid pankreascancer skiljer sig mellan kvinnor och män. Det visar forskning från Karolinska Institutet. Resultaten kan öppna för mer könsanpassad behandling.
Under senare år har immunterapi fått stor betydelse för behandling bland annat melanom, lung-, njur- och levercancer, men är fortfarande ineffektiv vid cancer i pankreas. Den publicerade studien, som undersökt vad immunsystemets olika respons vid pankreascancer hos kvinnor och män kan bero på, visar en avgörande skillnad av cancertumörens egenskaper hos män och kvinnor. Hos kvinnor med pankreascancer förekommer en typ av immunceller, makrofager, som skyddar tumören och hindrar immunförsvarets T-celler från att infiltrera tumören och angripa cancercellerna.
– Denna undergrupp av immunceller som uttrycker den G-proteinkopplade receptorn formylpeptidreceptor 2 (FPR2) korrelerar med dålig överlevnad hos enbart kvinnliga cancerpatienter, säger Dhifaf Sarhan, forskningsgruppledare på patologiavdelningen vid institutionen för laboratoriemedicin på Karolinska Institutet, och hjärnan bakom studien.
RNA-sekvensering och proteinanalyser avslöjade myeloidceller i pankreasskador hos kvinnorna, förknippade med en immunutesluten tumörfenotyp och effektor-T-cellsutmattning genom uttrycket av utmatningsreceptorn TIM3. FPR2 kunde kopplas till de immunsuppressiva effekterna. Då myeloidceller behandlades med en specifik FPR2-antagonist förhindrades utmattning hos effektorcellerna och samtidigt ökade även deras cytotoxicit. Behandling med anti-TIM3-antikroppar stimulerade de kvinnliga T-cellernas förmåga att infiltrera och döda pankreas-sfäroider.
– Våra resultat visar att makrofager som uttrycker FPR2 kan fungera både som en könsspecifik prognostisk faktor och en måltavla för behandling, säger Dhifaf Sarhan.
Studien bygger bland annat på enkelcells-RNA-sekvensering, proteomik, validering i provrör och patienter samt behandlingar av möss och 3D-modeller av pankreascancer.
Nya immunterapier
Sedan länge är det känt att det finns skillnader i immunsvaret hos män och kvinnor, skillnaderna som påverkar utvecklingen av cancertumörer och kroppens förmåga att försvara sig mot dem.
– Dagens immunterapier behandlar mindre än 40 procent av alla cancrar. Därför är nya behandlingsstrategier som ökar överlevnaden väldigt prioriterade. Det är kritiskt att förstå mekanismerna som bidrar till behandlingsresistens och utnyttja motmekanismer.
– Min grupp studerar immunsystemet i tumörmikromiljö -TMM. Vi har två forskningslinjer där den ena ser på hur det går att förändra själva tumörmikromiljön så att immunsystemet fungerar bättre, den andra om det går att påverka immuncellerna så de minns cancern med hjälp av immunminnet hos adaptiva naturliga mördarceller.
Skillnader i immunsvaret
Gruppen undersöker också vilka effekter genusfaktorer har på utformningen av TMM. Forskarna vill utveckla immunterapier som riktar sig på specifika immunförändringar hos kvinnor och män, jämfört med dagens behandlingar.
– I tidigare undersökningar av lungcancer såg vi att vissa gener uttrycktes mer i cancer, och vi intresserade oss för vilka som toppade listan. Det visade sig att det bland annat var gener som reglerar immunsystemet. Skillnaden i överlevnad inte var så stor, men däremot var skillnaden stor mellan män och kvinnor, säger Dhifaf Sarhan.
FPR2 visade sig vara associerad med magsäckscancer. Dess funktion hjälper vissa immunceller som neutrofiler att migrera till inflammerade områden. Det finns allt fler bevis för att FPR är involverade i många patofysiologiska processer förutom att kontrollera inflammation, men samtidigt kan FPR delta i tillväxt av cancer och metastaser.
Forskarna såg nu på vilka andra organ som var påverkades, varav pankreas var ett. Hos pankreaspatienter har immunterapi inte visat någon fördel vid kliniska studier. Immunmekaniska studier prioriteras nu för att förbättra behandlingssvar hos dessa patienter.
Kombinera terapier
Nu vill forskarna undersöka hur immunterapi kan kombineras med andra terapier men även utveckla antikroppar mot FPR2. Man undersöker också hur immunsystemet förändras hos män och vilka redan existerande läkemedel som kan fungera bättre mot cancer i matspjälkningsapparaten i olika kön.
– Kvinnor har ofta exkluderats i kliniska studier. 2022 slog Europeiska läkemedelsverket (EMA) fast att kliniska studier ska vara varierande och innehålla både kvinnor och män, unga och gamla. Vår studie stärker detta, säger Dhifaf Sarhan.
– Jag hoppas det leder till en kulturförändring i vården, och att det blir tydligt att det finns skillnader mellan män och kvinnor när det gäller immunsystemet och uppkomsten och utvecklingen av olika sjukdomar, speciellt cancer.
