Ny immunterapi ger hoppingivande resultat vid småcellig lungcancer

Den bispecifika antikroppen tarlatamab har i en fas I-studie haft effekt på hälften av alla deltagarna med avancerad småcellig lungcancer, och elva av 107 deltagare hade fortfarande en progressionsfri sjukdom vid studiens slut. Data är mycket lovande, säger en framstående onkolog.

Studien, som nyligen har publicerats i Journal of Clinical Oncology, inkluderade totalt 107 patienter med relapserande eller refraktär småcellig lungcancer. I den första fasen ökade forskarna dosen av tarlatamab från 0,003 till 100 mg. I nästa steg fick 34 patienter 100 mg tarlatamab varannan vecka. Hälften av alla deltagare hade effekt av behandlingen, av dem fick 23 personer en partiell respons och två en komplett respons. Medianöverlevnaden var 13,2 månader och vid studiens cutoff hade elva deltagare fortfarande effekt av behandlingen.

– Det är onekligen lovande data med en ny slags verkningsmekanism som vi inte tidigare har haft på kliniken, säger Roger Henriksson, onkolog och professor vid Institutionen för strålningsvetenskaper, Umeå universitet.

Antikropp skapar brygga mellan T-celler och cancerceller

Tarlatamab är en så kallad bispecifik antikropp eller bispecific T-cell engager (BiTE). De är konstruerade så att de kan väcka ett immunsvar genom att koppla ihop cancerceller och T-celler. Under de senaste åren har denna nya form av immunterapi rönt stort intresse eftersom de i vissa studier har haft en exceptionell effekt. I en fas II-studie med den numera godkända antikroppen mosunetuzumab fick 60 procent av deltagarna med refraktärt eller relapserande follikulärt lymfom en komplett respons.

Utöver mosunetuzumab har hittills tre oliks BiTE-antikroppar godkänts som behandling av lymfatisk leukemi, uvealt melanom och multipelt myelom. Gemensamt för antikropparna är att ena änden av dem kopplar till CD3-komplexet på ytan av T-celler, vilket kan aktivera ett immunsvar. Andra änden av antikroppen kopplar till strukturer som är unika för cancercellerna. I fallet med tarlatamab handlar det om proteinet DLL3 som normalt uttrycks inuti celler, men som forskare har upptäckt kan hamna på ytan av småcellig lungcancer.

– Det är intressant. Man har aldrig tidigare riktat någon behandling mot den molekylen, säger Roger Henriksson.

Vanligaste biverkan: cytokinstormar

Samtidigt som 50 procent av patienterna fick effekt av tarlatamab, drabbades 91 procent av någon form av ogynnsam biverkning. Precis som vid andra immunterapier var det väldigt vanligt med cytokinstormar. Det drabbade hälften av alla deltagare. Majoriteten fick också neurologiska biverkningar och fyra patienter fick pneumoniter, varav en av grad 5. Totalt drabbades en tredjedel av alla deltagare av biverkningar av grad 3 eller mer.

– Det är en utmaning med alla biverkningar och hur man balanserar det mot effekten. Från andra immunterapier vet vi att cytokinstormar kan leda till autoimmuna reaktioner mot friska organ. Jag har varit med om flera patienter som har drabbats av svåra biverkningar med effekter på flera organ och även avlidit. För att den här behandlingen ska bli riktigt slagkraftig behöver man därför markörer som visar vilka patienter som verkligen kommer att ha nytta av den, säger Roger Henriksson.

Tecken på mer nytta vid högt DLL3 uttryck

I studien undersökte forskarna om uttrycket av DLL3 på cancercellernas yta kunde vara en sådan markör. De analyserade biopsier från en undergrupp av deltagarna, och hittade en viss korrelation mellan högt uttryck av DLL3 och behandlingseffekten. Det är dock svårt och osäkert att basera en behandlingsstrategi på biopsier från svåråtkomliga tumörer. I en editoral som publicerades tillsammans med fas I-studien i Journal of Clinical Oncology, föreslår författarna att man i stället bör undersöka om det är möjligt att kvantifiera DLL3-uttrycket med hjälp av cirkulerande tumörceller i blodet eller PET-undersökningar med märkta anti-DLL3-antikroppar.

– Man behöver vara medveten om att det fortfarande finns mycket att ta reda på. Det gäller att man kan plocka fram de rätta patienterna, men kan de här resultaten reproduceras i en större kontrollerad studie, då kan det bli en etablerad behandling, säger Roger Henriksson.