Primära data från Sympatico: Ökad PFS med venetoclax plus ibrutinib vid recidiv av r/r MCL

ASH: Hos patienter med återfall av mantelcelllymfom ger en kombination av ibrutinib (Ibr) och venetoklax (Ven) en statistiskt signifikant förbättring av progressionsfri överlevnad, PFS, jämfört med Ibr+placebo.

Det visar de primära analysresultaten från den multinationella och randomiserade fas 3 SYMPATICO- studien (abstrakt #LBA2).

Komplett respons (CR) och tid till nästa behandling (TTNT) förbättrades också avsevärt med Ibr+Ven.

– Det är en stor välgjord studie som skulle kunna förändra klinisk praxis, säger Mats Jerkeman, professor i klinisk onkologi på Lunds universitet. Han är också redaktör för de europeiska riktlinjerna för lymfom inom ESMO och ordförande för den Nordiska Lymfomgruppen.

– Att lägga till venetoklax vid första recidiv ger en ganska övertygande förbättring när man ser till komplett remission, från 32- till 54 procent, och det syns en tydlig förbättring på nästan 10 månaders vad gäller progressionsfri överlevnad. Det är kliniskt relevanta förbättringar.

Från andra linjen

Drygt 120 personer i Sverige drabbas vart år av mantelcellslymfom – MCL – vilket gör sjukdomen till en av de tio vanligaste undergrupperna av lymfom. Hög ålder är en stark riskfaktor, och medialålder vid diagnos är cirka 70 år.

Nuvarande behandlingsstandard för yngre patienter med MCL är kemoterapi med högdos cytarabin, följt av autolog stamcellstransplantation och underhåll med rituximab. Behandling av äldre patienter är oftast rituximab i kombination med bendamustin.

BTK-hämmaren ibrutinib är standardbehandling vid första recidiv, där hämning av BTK:s aktivitet i tumöromvandlade B-lymfocyter blockerar överaktiva signalvägar och bromsar cancercellernas tillväxt. Ibrutinib har också visat lovande effekt som tillägg till kemoterapi för tidigare obehandlade MCL-patienter.  

I Sverige är Bcl-2 hämmaren venetoklax (Ven) idag godkänd för patienter med kronisk lymfatisk leukemi och tidigare obehandlad akut myeloid leukemi.

267 patienter

Studien omfattade 267 patienter äldre än eller 18 år med recidivierande/refraktärt (R/R) MCL som tidigare fått 1–5 behandlingar. Patienterna indelades slumpmässigt 1:1 för oral Ibr 560 mg/dag, tillsammans med oral Ven (upptrappning med måldos 400 mg /dag) eller placebo (Pbo) i två år, Ibr+Ven (n=134) eller Ibr+Pbo (n=133), följt av endast Ibr tills progressiv sjukdom eller oacceptabel toxicitet. Det primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad (PFS) bedömd av granskare (INV).Sekundära effektmått testades i ordningen komplett remission (CR)-frekvens, tid till nästa behandling (TTNT), total överlevnad (OS) och övergripande svarsfrekvens (ORR). 

Signifikant lägre

Vid studieinklusion hade patienter i Ibr+Ven kontra Ibr+Pbo-armarna medianåldern 69/67 år, MCL International Prognostic Index-poäng 38 procent/31 procent, tumörmassa ≥5 cm 46 procent/40 procent, benmärgsengagemang 46 procent/41 procent, splenomegali 31 procent/25 procent och mutation i TP53-genen 30 procent/28 procent.

Median-PFS var signifikant längre med Ibr+Ven jämfört med Ibr+Pbo (31,9 jämfört mot 22,1 månader).

PFS-frekvensen vid 24 månader var 57 procent med Ibr+Ven och 45 procent med Ibr+Pbo.

PFS-fördelen med Ibr+Ven bibehölls också för i förväg specificerade undergrupper, inklusive blastoid variant eller TP53-muterad MCL. Komplett remission förbättrades signifikant med Ibr+Ven (54 % mot 32 %) och TTNT (median ej nådd) mot 35,4 månader; vid 51,2 månaders medianuppföljning var median-OS 44,9 månader med Ibr+Ven jämfört med 38,6 månader med Ibr+Pbo (HR 0,85 [95 % CI, 0,62–1,19).Medianbehandlingslängden var 22,2 månader för Ibr+Ven och 17,7 månader för Ibr+Pbo; vid analystillfället behandlades 30 procent av patienterna i Ibr+Ven-gruppen och 20 procent av patienterna i Ibr+Pbo-gruppen endast med Ibr.

Biverkningar

Allvarliga biverkningar inträffade hos 60 procent hos patienterna i varje grupp. Biverkningar av grad ≥3 inträffade i 84 procent av patienterna med Ibr+Ven, jämfört med 76 procent med Ibr+Pbo.De vanligaste var neutropeni (31%/11 %), lunginflammation (13 %/11 %), trombocytopeni (13 %/ 8 %), anemi (10 % /3 %), diarré (8 %/ 2 %), leukopeni (7 %/0 %), MCL (7 %/12 %), förmaksflimmer (5 %/5 %), COVID-19 (5 %/1 %) och hypertoni (4 %/ 9 %).

– Venetoklax ger en ökad benmärgspåverkan men jag tror det är hanterbart. Neutropeni ökar risk för infektioner och patienter med trombocytopeni och anemi kan behöva få transfusion, säger Mats Jerkeman.

Nya läkemedel

– Det kommer flera nya läkemedel för patientgruppen. Bland annat är en icke-kovalent BTK-hämmare, pirtobrutinib godkänd av EMA, men som ännu inte är rekommenderat av NT-rådet. Vi hoppas kunna använda den i Sverige för patienter som får recidiv eller inte svarat på tidigare behandling efter andra BTK-hämmare som ibrutinib.

– Bispecifika antikroppar är en annan intressant läkemedelsgrupp, bland annat epcoritamab och glofitamab som idag används vid refraktärt diffust storcelligt B-cellslymfom. En studie med glofitamab pågår i Sverige för patienter som tidigare behandlats med BTK-hämmare. Behandling med CAR-T-celler, brexu-cel, är däremot redan godkänt för denna patientgrupp