Bra resultat för att lägga till CD38-antikroppar till yngre patienter med NDMM

ASH: För patienter med nydiagnisticerat multipelt myelom (NDMM) och som är kvalificerade för autolog blodstamcelltransplantation ger behandling med den monoklonala antikroppen daratumumab (DARA) tillsammans med bortezomib, talidomid och dexametason (D-VTd) kliniska fördelar jämfört med enbart VTd.

Det visar fas 3 PERSEUS-studien (abstract #LBA1). Studien utvärderar subkutan DARA i kombination med VRd-induktion/-konsolidering följt av DR-underhåll, kontra VRd-induktion/-konsolidering och R-underhåll i transplantationsberättigad NDMM. En primär analys har presenterats under ASH-kongressen i San Diego.

Viktig studie

– Det här är en väldigt bra och viktig studie, säger Johan Lund, överläkare vid hematologen på Karolinska universitetssjukhuset och ledamot i Nationell kvalitetsregistergrupp myelom.

– Vi har redan tidigare kunnat gissa oss till resultatet, och behandlingen är inskriven i våra svenska riktlinjer för patientgruppen. Bland annat ger den färre biverkningar.

Multipelt myelom uppstår i benmärgen och är den näst vanligaste blodcancerformen. Den utgör cirka en procent av alla tumörer. Behandlingsmetoderna har blivit allt bättre och överlevnaden förlängs.

Patienter upp till cirka 70 år får oftast högdosbehandling med autolog stamcellstransplantation, medan risken för biverkningar är hög för äldre patienter som istället behandlas med en kombination av läkemedel. Inför högdosbehandlingen ges ofta induktionsbehandling för sjukdomskontroll. VRd-konsolidering och underhåll med lenalidomid (R) anses också vara standardvård.

709 patienter

I PERSEUS-studien ingick 709 patienter med NDMM, 18-70 år och kvalificerade för högdosbehandling och autolog stamcellstransplantation (ASCT). De randomiserades 1:1 till D-VRd eller VRd (D-VRd, n=355; VRd, n=354).

Studiedeltagarna stratifierades efter International Staging System (ISS) och cytogenetisk risk, där 14,8 procent hade ISS stadium III-sjukdom och 21,7 procent hög cytogenetisk risk Alla fick upp till sex cykler på 28 dagar (4 pre-ASCT-induktion, 2 post-ASCT-konsolidering) av VRd (V: 1,3 mg/m2 SC på dag 1, 4, 8, 11; R: 25 mg PO på dag 1-21; d 40 mg PO/IV på dag 1-4, 9-12) följt av R underhållsbehandling (10 mg PO på D 1-28 till progressiv sjukdom).

Patienter i D-VRd-armen fick också DARA SC (DARA 1 800 mg tillsammans med rekombinant humant hyaluronidas PH20 varje vecka i cyklerna 1-2, varannan vecka i cyklerna 3-6 och var fjärde vecka under underhåll fram till PD.  

Progressionsfri överlevnad

Studiens primära ändpunkt var progressionsfri överlevnad, PFS. Sekundära effektmått var fullständig respons eller bättre (≥CR) frekvens, minimal restsjukdom (MRD) – negativitet och total överlevnad (OS).

Respons och sjukdomsprogression bedömdes med hjälp av en datoriserad algoritm. Total MRD-negativitet definierades som andelen patienter som uppnådde MRD-negativitet och ≥CR vid någon tidpunkt.Vid klinisk cut-off hade 314 patienter i D-VRd-armen och 299 patienter i VRd-armen slutfört fyra induktions- och två konsolideringscykler. 309/294 patienter hade genomgått ASCT och 322/300 stod på underhåll.  

Signifikant bättre D-VRd

Vid en medianuppföljning på 47,5 månader var PFS signifikant bättre för D-VRd jämfört med VRd (HR, 0,42; 95% CI, 0,30-0,59; P <0,0001). Median-PFS nåddes inte i någon av armarna; uppskattade 48-månaders PFS-frekvenser var 84,3 procent för D-VRd mot 67,7 procent för VRd.

– Nya behandlingar har gjort att överlevnaden ökat rejält, från strax över två år till över tio år för äldre patienter, medan yngre patienter nu lever så länge att det är svårt att räkna på. Vi får vänta 15 år för att få korrekta överlevnadskurvor, säger Johan Lund.

I kliniskt relevanta undergrupper sågs en konsekvent PFS-förbättring med D-VRd jämfört med VRd, inklusive patienter med ISS stadium III-sjukdom och patienter med hög cytogenetisk risk. Totala frekvenser av ≥CR (87,9 % vs 70,1 %; P <0,0001) och MRD-negativitet (75,2 % vs 47,5 %; P <0,0001) var signifikant högre med D-VRd kontra VRd.  

Biverkningar

78 dödsfall inträffade under studien (D-VRd, 34 [9,6 %]; VRd, 44 [12,4 %]), 7 på grund av covid-19 (D-VRd, 4; VRd, 3). De vanligaste (≥10 %) grad 3/4 biverkningarna av behandlingen för D-VRd/VRd-armarna var neutropeni (62,1 %/51,0 %), trombocytopeni (29,1 %/17,3 %), diarré (10,5 % /7,8 %), lunginflammation (10,5 %/6,1 %) och febril neutropeni (9,4 %/10,1 %).

För D-VRd och VRd uppträdde allvarliga biverkningar av behandlingen hos 57,0 procent jämfört med 49,3 procent av patienterna och biverkningar som ledde till att behandlingen avbröts uppstod hos 8,8 procent jämfört med 21,3 procent.

– Biverkningar av daratumumab är få och oftast väldigt tolerabla, vilket tydligt ses i studien där betydligt fler avbröt på grund av biverkningar i kontrollarmen jämfört med interventionsarmen.

Daratumumab är betydligt lättare att hantera. I underhållsfasen ges den som subkutan injektion var fjärde vecka. Rekommenderat underhåll är två år eller tills MRD inte kan mätas i benmärgen längre. 

Nya behandlingar

DARA SC kombinerat med VRd för transplantationsberättigade patienter med NDMM förbättrade PFS signifikant med konsekvent PFS-fördel över kliniskt relevanta undergrupper.

– Det stödjer kombinationen av DARA plus VRd följt av DR-underhåll som en ny standard. Ytterligare nya lovande behandlingar som kommer för multipelt myelom är bispecifika antikroppar där tumörceller binds ihop med immunceller, och där väntar vi på godkännande. Även immunologisk behandling med CAR-T-celler som är botande vid lymfom har visat sig bra vid multipelt myelom. Vi ser en lång progressionsfri överlevnad och det är särskilt bra då patienterna under den här tiden helt slipper behandling, säger Johan Lund.