Banbrytande resultat för kombinationsbehandling vid avancerad urotelial cancer
Patienter med tidigare obehandlad lokalt avancerad eller metastaserad urotelial cancer får en nästintill fördubblad progressionsfri överlevnad (PFS) när de behandlas med Padcev (enfortumab vedotin, EV) plus Keytruda (pembrolizumab) jämfört med standardbehandling med cytostatika.
Resultaten kommer från fas III-studien EV-302/KEYNOTE-A39, som presenterades på European Cancer Congress ESMO 2023 (abstrakt #LBA6 ).
Anders Ullén
– Det vi ser här är banbrytande säger Anders Ullén, adjungerad professor i klinisk onkologi vid institutionen för onkologi-patologi, Karolinska institutet och överläkare vid Sektionen för urologisk onkologi, Tema cancer, Karolinska Universitetssjukhuset.
Avancerad urotelial cancer är en svårbehandlad sjukdom. Utan behandling visar historiska data att överlevnaden är begränsad till fyra till sex månader.
– Tyvärr har inte mycket hänt kring cytostatikabehandlingen sedan 80-talet. Fortfarande är platinabaserad cytostatika standardbehandling. Däremot introducerades immunterapi för några år sedan som en ny behandling vid avancerad urotelial cancer, vilket var en stor framgång för den här patientgruppen. Immunterapi med så kallade checkpointinhibitorer är nu en etablerad och viktig standardterapi i olika faser av sjukdomen, men precis som för många andra cancersjukdomar är andelen patienter som har nytta begränsad, säger Anders Ullén.
Över alla förväntningar
EV är ett antikropp-läkemedelskonjugat (ADC), det vill säga en antikropp med en länkad cytotoxisk komponent, som blev tillgängligt för patienter med avancerad urotelial cancer tidigare i år.
– Tillgången till EV för patienter som tidigare behandlats med både standardcytostatika och immunterapi har inneburit att vi haft tillgång till en helt ny viktig läkemedelstyp för patienter som är i ett utsatt läge och har få andra behandlingsalternativ. Samtidigt har förhoppningar vuxit fram om att ADC läkemedel och immunterapi tillsammans skulle kunna vara mycket effektiva, säger Anders Ullén.
Man såg tidigt i fas I och II att kombinationen av EV pluss pembrolizumab var mycket lovande, men att kombinationsbehandlingen nu visar så goda resultat förvånar inte Anders Ullén.
Dubblerad progressionsfri överlevnad
I studien randomiserades 886 patienter med lokalt avancerad eller metastaserad urotelial cancer, som var kandidater för behandling med cisplatin- eller karboplatininnehållande cytostatika (1:1), till EV plus pembrolizumab (n=442) eller gemcitabin med cisplatin eller karboplatin (n=444). Patienterna i experimentarmen fick tre-veckors serier av EV (1,25 mg/kg IV) på dag ett och åtta och pembrolizumab (200 mg IV) på dag ett. Studiens kombinerade primära effektmått var progressionsfri överlevnad (PFS) per RECIST v1.1 bedömd av BICR och OS, medan sekundära effektmått inkluderade bla. total svarsfrekvens (ORR) och säkerhet.
Vid data cutoff var medianuppföljningstiden 17,2 månader. Data visar att PFS i median förbättrades signifikant med EV plus pembrolizumab jämfört med cytostatika (12,5 månader mot 6,3 månader). Detta motsvarar en minskning av risk för progression eller död med 55 procent (HR=0,45 [95% KI 0,38-0,54]; P<0,00001).
Median OS förbättrades också signifikant i experimentarmen jämfört med standardarmen (31,5 månader mot 16,2 månader). Detta motsvarar en minskning av dödsrisken med 53 procent (HR=0,47 [95% KI 0,38-0,58]; P<0,00001). Den bekräftade totala svarsfrekvensen (ORR) var 67,7 procent i experimentarmen jämfört med 44,4 procent i standardarmen (P<0,00001).
– Än har vi förstås inga långtidsdata, men jag hoppas att många patienter utvecklar långvariga behandlingssvar och får god livskvalitet, säger Anders Ullén.
Annorlunda biverkningar
När det gäller svårare biverkningar, det vill säga grad 3 eller mer, så uppstår de något mer sällan jämfört med standardcytostatika, vilket är viktigt eftersom patienterna många gånger är sköra.
– Typen av biverkningar man sett är även annorlunda än vid konventionell cytostatikabehandling. Vi kommer behöva lära oss att hantera dessa på bästa sätt, säger Anders Ullén
De vanligaste grad ≥3 behandlingsrelaterade biverkningar (TRAEs) inträffade hos 55,9 procent av patienterna som fick EV i kombinationen med pembrolizumab jämfört med 69,5 procent hos dem i standardarmen. I experimentarmen var de vanligaste TRAEs makulopapulära utslag (7,7 procent), hyperglykemi (5,0 procent) och neutropeni (4,8 procent), medan anemi (31,4 procent), neutropeni (30,0 procent) och trombocytopeni (19,4 procent) var vanligaste TRAE i standardarmen.
De vanligaste (≥5 procent) grad ≥3 TRAE av särskilt intresse för EV var hudreaktioner (15,5 procent), perifer neutropeni (6,8 procent) och hyperglykemi (6,1 procent). För pembrolizumab var det istället allvarliga hudreaktioner (11,8 procent).
Godkänt av FDA
Behandlingskombinationen EV tillsammans med pembrolizumab har redan ett accelererat godkännande av amerikanska FDA som första linjens behandling för patienter med lokalt avancerad eller metastaserad urotelial cancer. I Europa är EV godkänt av EMA som monoterapi för patienter med lokalt avancerad eller metastaserad urotelial cancer och som tidigare har fått platinabaserad cytostatika och immunterapi med checkpointhämmare.
Själv skulle Anders Ullén, om det var möjligt redan nu, vilja erbjuda sina patienter läkemedelskombinationen. Än så länge får dock svenska patienter vänta på kombinationsbehandlingen.
– Den vanliga processen med myndighetsbedömning måste till och den är förstås viktig. Men jag hoppas att vi har tillgång till kombinationen EV och pembrolizumab som ett behandlingsalternativ i första linjens behandling i Sverige under 2024, säger Anders Ullén.
