Ingen evidens för kombinationsbehandling med pembrolizumab vid lokalt avancerad magsäck- och GEJ-cancer
ESMO-GI: Neoadjuvant och adjuvant behandling med pembrolizumab i kombination med kemoterapi jämfört med enbart kemoterapi hos obehandlade patienter med lokalt avancerad, resektabel magsäckscancer och GEJ-adenocarcinom visar ingen förbättrad statistisk signifikant händelsefri överlevnad (EFS). Däremot förbättrade pembrolizumab signifikant patologiskt fullständigt svar (pCR).
Fas 3-studien Keynote 585, som presenterades på ESMO Gastrointestinal Cancers Congress 2024 i München (abstrakt #LBA3), utvärderar pembrolizumab i kombination med kemoterapi som neoadjuvant behandling, följt av adjuvant behandling plus kemoterapi och därefter pembrolizumab monoterapi hos obehandlade patienter med lokalt avancerad, resektabel magsäckscancer och GEJ-adenocarcinom.
Resultaten av studien visar att man har en bättre respons generellt med högre pCR i pembro-kombinationsarmen, men detta översätts tyvärr inte till förlängd överlevnad. Vid den slutliga analysen var median-EFS 44,4 månader med pembrolizumab versus 25,5 månader med kemoterapi (HR=0,81; 95% Cl 0,67-0,99) och median-OS var 71,8 månader respektive 55,7 månader (HR=0,86; 95% Cl 0,71-1,06).
– Med tanke på resultaten så finns det ingen evidens för att man kan rekommendera behandling i kombination i dagsläget, säger Lisa Liu Burström, specialistläkare i onkologi, vid Karolinska universitetssjukhuset samt forskare på Karolinska institutet.
En besvikelse
Forskarnas slutsats är att även om neoadjuvant och adjuvant pembrolizumab jämfört med placebo förbättrade det patologiska fullständiga svaret, visade behandlingen inte någon signifikant förbättring av händelsefri överlevnad hos dessa patienter.
– Resultaten från den finala analysen som presenterades är ju i enlighet med den tredje interimsanalysen, och redan där såg man ingen signifikans i EFS jämfört med eller utan pembro perioperativt trots signifikant skillnad i pCR rate. Detta betyder ju i princip att pCR inte kan översättas till förbättrad överlevnad i denna setting, säger Lisa Liu Burström.
– Just resultaten från den finala analysen kommer inte som en överraskning med tanke på tidigare interimsanalyser, men det är ändå något förvånande och kanske till viss del en besvikelse att pCR inte direkt associeras med förbättrad överlevnad då det har gjort det i tidigare kemoterapi-studier.
Sannolikt större effekt
Enligt Lisa Liu Burström var få patienter i studien MSI-H. Detta är en grupp patienter som sannolikt har större och bättre effekt av immunterapi, säger hon.
– Även i subgruppsanalyserna kunde man se att denna grupp hade tendens till bättre överlevnad, men som sagt det är få antal patienter som är MSI-H i denna studie och det går inte att dra några slutsatser gällande om kombinationsbehandling är bättre för någon subgrupp i studien.
– Man har ju till exempel sett att PD-L1 status verkar spela roll för behandlingssvar när det gäller immunterapi och ventrikelcancer, kanske är det just grupperna MSI-H och PD-L1 CPS score>10 som har nytta av behandlingen. En annan svaghet med studien är att man numer sällan använder cisplatin som standardbehandling perioperativt, vilket var största delen av behandlingen i studien, istället är det FLOT som gäller som standard, säger Lisa Liu Burström och menar att den här studien inte förändrar klinisk praxis just nu.
Mer information om studien
I studien, som är dubbelblind placebokontrollerad, inkluderades 840 patienter från 24 länder, varav 48 procent med asiatiskt ursprung. Patienterna randomiserades slumpmässigt (1:1) i en huvudkohort till att antingen få neoadjuvant pembrolizumab 200 mg (n = 402) eller placebo (n = 402) plus cisplatin-baserad kemoterapi var tredje vecka i tre cykler, följt av operation. Efter operationen erhöll patienterna adjuvant pembrolizumab eller placebo plus kemoterapi i tre cykler, därefter adjuvant pembrolizumab eller placebo i 11 cykler.
En liten kohort randomiserades också slumpmässigt (1:1) till pembrolizumab eller placebo plus fluorouracil, docetaxel och oxaliplatin (FLOT)-baserad kemoterapi (FLOT-kohort) varannan vecka under fyra cykler, följt av operation, adjuvant pembrolizumab eller placebo plus FLOT i fyra cykler, därefter adjuvant pembrolizumab eller placebo i 11 cykler. Patienterna stratifierades utifrån geografisk region, tumörstadium och kemoterapi. Primära effektmått var patologiskt fullständigt svar (genomdömd centralt), händelsefri överlevnad (bedömd av utredaren) och total överlevnad i intention-to-treat-populationen och säkerheten utvärderad hos alla patienter som fick minst en dos av studiebehandlingen.
Primära effektmått för studien var patologiskt fullständigt svar (bedömd centralt), händelsefri överlevnad (bedömd av utredaren) och total överlevnad i intention-to-treat-populationen och säkerheten utvärderad hos alla patienter som fick minst en dos av studiebehandlingen.
Vid datavbrottet den 6 februari 2024 var median uppföljning 59,9 månader respektive 58,6 månader. I huvudkohorten var PathCR-hastigheten 13,4 procent (95% Cl 10,3-17,2) med pembrolizumab plus kemo jämfört med 2,0 procent (95% Cl 0,9-3,9) med placebo plus kemo (A (11,4 procent [95% Cl 8,0-15,3).
Tittar man på grad ≥ 3 biverkningar inträffade dessa hos 78% i pebroluzimab-gruppen jämfört med 74% av patienterna i placebogruppen. De vanligaste biverkningarna var illamående (60% jämfört med 62%), anemi (42% vs 40%) och minskad aptit (41% vs 43%). Behandlingsrelaterade allvarliga biverkningar inträffade hos 26% i pembroluzimab-gruppen jämfört 24% i placebogruppen. Behandlingsrelaterade biverkningar ledde till dödsfall hos fyra patienter (1%) i pembrolizumab-gruppen (interstitiell ischemi, lunginflammation, minskad aptit och akut njurskada hos en vardera) och två patienter (<1%) i kontrollgruppen (neutropenisk sepsis och neutropenisk kolit i en vardera).
